کبد؛ پایگاه استراتژیک سیستم ایمنی
ایمونولوژی کبد
کبد، یک پایگاه ایمونولوژیک
هر چند کبد معمولا و به طور کلاسیک به عنوان یک ارگان غیر ایمونولوژیک در نظر گرفته می شود، اما در عمل جایگاهی است برای بروز انواعی از واکنش های ایمونولوژیک پیچیده که توسط مجموعه ای از سلول های ایمونولوژیک و غیر ایمونولوژیک انجام می گیرد.
شگفتی کبد در این است که به دلیل جریان خون ورید باب، انبوهی از آنتی ژن های بی ضرر غذایی و همینطور انواعی از آنتی ژن های میکروب های هم زیست به طور دائمی خود را از طریق جریان خون به کبد می رسانند که قاعدتا ادامه ی حیات ما به برقرار ماندن تولرانس ایمونولوژیک علیه آن می باشد. کبد به عنوان تولید کننده ی اجزای کمپلمان و پروتئین های فاز حاد و همینطور انواعی از سایتوکاین و کموکاین می باشد و همینطور اقامتگاه انواع متفاوت از سلول های ایمنی ساکن در کبد می باشد. در کنار انواعی از فعالیت های متابولیسمی، کبد نقش بی نهایت مهمی را در حفظ هموستاز پاسخ های ایمنی و خصوصا حفظ تولرانس در مقابل با میکروبیوت های روده ای و همینطور آنتی ژن های غذایی ایفا می کند.
80 درصد از ذخیره خون کبد را ورید باب تامین میکند. خونی با فشار پایین که شامل میزان بالا از آنتی ژن های غذایی و میکروبی بی ضرر می باشد که از سرچشمه های روده ای منشاء می گیرد، یعنی جایی که بیش از 500 نوع باکتری در حال زندگی مسالمت آمیز با ما انسان ها هستند و علاوه بر این روزانه انواعی از آنتی ژن های غذایی در نتیجه فرایند جذب تولید می شوند. همینطور شریان کبدی، خون غنی از اکسیژن را برای تغذیه سلول های کبدی با خود می آورد در نهایت از طریق کانال هایی (سینوزوئیدهای کبدی) زهکشی انجام می شود و توسط ورید مرکزی از کبد خارج می شود.
سه گروه از سلول های ایمونولوژیک میلوئیدی که در کبد نقش و حضور پر رنگی دارند عبارت اند از:
- ماکروفاژها
- دندرتیک سل ها
- سلول های میلوئیدی سرکوبگر ایمنی
ماکروفاژهای کبد
کبد پایگاه اصلی ماکروفاژهای بدن است و بیش از 90 درصد از ماکروفاژهای بدن در کبد اقامت می کنند و بیش از یک سوم از سلول های پارانشیمال کبدی را ماکروفاژهای کبدی تشکیل می دهند. کوپفرسل های کبدی با انواعیی از PPRs و complement receptors و Fc receptors تا بن دندان مجهز هستند. این ماکروفاژها با بیان گیرنده های لکتینی و نوع خاص از گیرنده های کمپلمان نقش موثر در پاکسازی و نابودی پاتوژن ها دارند اما به طرز جالبی علیرغم اشتهای زیاد در فاگوسیتوز بسیار آرام هستند، و کمتر تمایل به تولید مدیاتورهای التهابی از خود نشان می دهند. در کل ماکروفاژهای کبدی به لحاظ فنوتیپیک از نوع ماکروفاژهای M2 می باشند که بیشتر ویژگی های ضد التهابی را دارند.
Dendritic cell) DC) های کبدی
در کبد سالم هر دو نوع از دندرتیک سل های میلوئیدی و پلاسماستوئیدی وجود دارند. زیر گروهی از دندرتیک سل های کبدیhepatic CD141+ DCs شناسایی شده اند که توانایی بالایی از تولید سایتوکاین را دارا هستند. به طور کلی به دلیل محیط خاص حاکم بر کبد دندرتیک سل های کبدی به شدت فنوتیپ نابالغ را دارا هستند و در نتیجه می توانند باعث تمایز لنفوسیت های تنظیمی شوند. این دندتیک سل ها به میزان بالایی سایتوکاین های ضد التهابی را تولید می کنند.
Myeloid-derived suppressor cells در کبد
سلول های میلوئیدی سرکوبگر در کبد سالم حضور دارند و طی بیماری مزمن کبدی تعداد این سلول ها به شدت افزایش می یابد.
نکته : گرانولوسیت ها مانند نوتروفیل ها به میزان بالایی در کبد سالم غایب هستند و در پاسخ به التهاب و عفونت به شدت تجمع پیدا می کنند.
در کبد سلول های رده ی لنفوئیدی نیز حضور دارند که مهمترین آن ها عبارتند از:
- natural killer (NK) cells
- (NKT)
- mucosal associated invariant T
- γδ T cells
- ILCs
در کبد NK ها بیشتر دارای فنوتیپ ایمونومدولاتوری هستند. به بیان ساده بیشتر در جهت تنظیم سیستم ایمنی گام بر می دارند تا در جهت کشت و کشتار و تخریب! مشخصه ی این نوع بیان بالای مارکر 56 (CD56bright NK cells) می باشد . در کبد بیش از 50 درصد از کل NK ها از این نوع هستند در حالی که در خون محیطی ما این نوع درصد کمی 10–15% از کل NK ها را شامل می شوند. سندی دیگر برای اثبات این موضوع که در کبد همه چیز مهیا شده تا تولرانس پابرجا بماند، لنفوسیت های منحصر به فرد که در ابوالعباس 2018 هم به آن ها اشاره شده و در جدول وارد شده اند. mucosal associated invariant T بیشر از هر کجای دیگر در کبد حضور دارند و به عنوان یکی از نخستین سلول های ایمنی ذاتی پاسخ دهنده به آنتی ژن های روده ای معرفی شده اند. در کبد لنفوسیت های T و B به میزان فراوانی حضور دارند و بیشتر لنفوسیت های کبدی از نوع خاطره و افکتور می باشند:
CD8+ T cells
activated T cells
memory T cells
میزان بالایی از آپوپتوز این نوع از لنفوسیت ها را در کبد به خود اختصاص می دهند به همین دلیل است که به کبد قبرستان T cells ها گفته می شود.
لنفوسیت های B هشت درصد از لمفوسیت های کبدی را تشکیل می دهند که به طرز جالبی حین عفونت های ویروسی در کبد innate-like CD5+ B cell افزایش می یابند.
در مورد تاریخچه ی علم ایمونولوژی بیشتر بدانید!
نقش سلول های غیر ایمنی در تنظیم پاسخ های ایمونولوژیک کبد چه می باشد؟
سلول های غیر ایمونولوژیک کبدی که دارای نقش های ایمونولوژیک پر رنگی و متنوعی هستند عبارتند از:
- LSECs (liver sinusoidal endothelial cells)
- Hepatocytes
- hepatic stellate cells (HSC)
LSECs, and hepatocytes بیان کننده ی میزان متفاوتی از Class II MHC هستند و به عنوان عرضه کننده ی آنتی ژن به لنفوسیت های کبدی نقش ایفا می کنند. فشار بسیار پایین خون در ورید باب و فقدان غشای پایه مرسوم در سایر عروق این امکان را فراهم کرده تا هپاتوسیت ها به میزان بالایی مستقیما با خون در تماس باشند. همه ی این سلول ها انواعی از PRRs ها را بیان می کنند. کانال های زهکشی یا سینوزوئیدها با سلول های تخصص به نام LSEC پوشانده شده اند که در ادامه می بینیم که سلول های عرضه کننده ی غیر حرفه ای آنتی ژن هستند و نقش مهم در سرکوب پاسخ های ایمنی دارند.
کبد پایگاه اصلی و فوق تخصصی برای تولرانس
در پیوند یکی از مناسب ترین اعضا که به خوبی توسط گیرنده عضو تحمل می شود و حتی با میزان کم از داروهای ایمونوساپرسیو باقی می ماند کبد می باشد. چرا کبد تا این میزان مکانی مناسب برای برقراری تولرانس محسوب می شود؟
کوپفر سل ها که درصد فوق العاده بالایی دارند به طرز جالبی در پاسخ به اندوتوکسین که دائما توسط خون ورید باب از روده به آن می رسد سایتوکاین ضد التهابی IL-10 را تولید و در نتیجه نه تنها باعث مهار لنفوسیت های اجرایی می شود بلکه به شدت باعث گسترش IL-10 producing T regulatory cell در کبد می شود. هپاتوسیت ها و کوپفرسل ها به میزان بالایی رسپتورهای ایمنی ذاتی موسوم به (Pattern recognition receptors (PRR) را بیان می کنند و در نتیجه با قابلیت شناسایی بالا microbial associated molecular patterns (MAMP وdamage-associated molecular patterns (DAMP) را شناسایی می کنند. اما به طور جالبی بر خلاف روند معمول در قسمت های دیگر بدن نه تنها سایتوکاین های التهابی را تولید نمی کنند، بلکه سایتوکاین های ضد التهابی را تولید می کنند. دندریتیک سل های کبدی که مانند هر جای دیگر حرف اول را در تعلیم و تربیت لنفوسیت های T می زنند، مشخص شده فنوتیپ نابالغ دارند و میزان بالا از سایتوکاین IL-10 را تولید می کنند. دندرتیک سل نابالغ هم به جای افکتور کردن لنفوسیت های نایو، آن ها را تبدیل به لنفوسیت های تنظیمی می نماید. سلول های غیر ایمونولوژیک مانند HSCs و LSECs ، hepatocytes هم قادر به عرضه ی آنتی ژن هستند. نتیجه مشخص است! وقتی حرفه ای ترین سلول های عرضه کننده ی آنتی ژن مانند دندریتیک سل حرفی برای گفتن ندارد از این سلول های عرضه کننده ی آنتی ژن غیر حرفه ای که حتی قادر به فراهم نمودن میزان اندکی از مولکول های کمک تحریکی هم نیستند نمی توان جز تمایز لنفوسیت های تنظیمی انتظار بیشتری را داشت. در کبد MDSCs که می دانیم اساسا قسم خورده اند تا پاسخ های ایمنی را سرکوب کنند، سایتوکاین های ضد التهابی مانند IL-10 and TGFβ را تولید و همینطور با تولید IDO غذای اصلی لنفوسیت های اجرایی یعنی تریپتوفان را به مهلک ترین سم ممکن یعنی کینورینین برای آن ها تبدیل می کند.
کبد و نقش آن در مرحله ی حاد التهاب
در صورت بروز التهاب در مراحل نخست سایتوکاین ها ی التهابی بر روی هپاتوسیت ها اثر می گذارند و آن ها را وادار به acute phase response (APR) می کنند و در پاسخ هپاتوسیت ها پروتئین های فاز حاد التهاب مانند اینترلوکین 6 را به طور عمده تولید می کنند. پروتئین های فاز حاد تولید شده توسط هپاتوسیت ها به طور مستقیم دارای عملکرد هستند و از طرفی به طور سیستمیک باعث القای التهاب می شوند و به طور عمده به پاکسازی پاتوژن ها کمک می کنند. از طرفی از ایجاد التهاب بیش از اندازه و مخرب و مضر جلوگیری می کنند. پروتئین های فاز حاد به طور جالبی در قسمت های مختلف تغییراتی را اعمال می کنند.
با اثر بر روی هیپوتالاموس باعث افزایش دمای بدن و بروز تب می گردد.
در مغز استخوان فرمان تولید بیشتر و در نتیجه لکوسیتوزیز را اعمال می کنند.
و در موضع اصلی آغاز کننده التهاب هجوم انبوهی از سلول های ایمنی را باعث می شوند
اما آن چه که جالب است و شاید تاکنون کمتر مورد توجه قرار گرفته است، این موضوع می باشد که در پاسخ فاز حاد acute phase response (APR) همه چیز به تشدید التهاب افسارگسیخته منتهی نمی شود. بلکه مکانیسم هایی برای محدود کردن التهاب نیز حین acute phase response (APR) تدارک دیده شده است. و این یکی دیگر از جنبه های فوق العاده سیستم ایمنی ما انسان ها محسوب می شود.
برخی از اعمال ضد التهابی پروتئین های فاز حاد عبارت اند از:
یکی از پروتئین های فاز حاد مهم α2-macroglobulin که در واقع نوعی مهار کننده ی پروتئازها می باشد. مشخص شده است که به شدت یک عامل مهارکننده برای نوتروفیل ها محسوب می شود.
پروتئینی که اساسا آن را شاخص التهاب حاد می دانیم یعنی C-reactive protein مشخص شده با اثر بر روی کوپفرسل ها به شدت تولید سایتوکاین پیش التهابی قوی TNF را مهار می کند.
برادر C-reactive protein یعنی serum amyloid A که یکی دیگر از پروتئین های فاز حاد تولید شده توسط هپاتوسیت ها است، یکی از فاکتورهای موثر در فراخوانی جماعت همیشه در صحنه MDSC ها می باشند. این مکانیسم ها از آسیب بافتی ویرانگر جلوگیری می کنند و از طرفی زمینه را برای ترمیم بافتی نیز مهیا می کنند.
ایمونولوژی تودی؛
بزرگترین جامعه ایمونولوژی کشور
دیدگاهتان را بنویسید