لاکتات، مهارکننده یا محرک التهاب؟!

مقدمه
همانطور که میدانیم، ریزمحیط بافت توموری برای سیستم ایمنی سرکوب کننده و به نفع تومور است، درحالی که درریزمحیط بافتی که دچار التهاب مزمن است، سلولهای پیش التهابی بسیار فراوان اند. باوجود تفاوت ایمونولوژیکی که بین بافت توموری و التهابی وجود دارد، وضعیت متابولیکی این دو مشابه است. هردو در شرایط هیپوکسی (افت سطح اکسیژن) هستند ،سطح مواد مغذی که سلولهای بافتی از آنها تغذیه میکنند بسیار کاهش یافته و لاکتات و سایر محصولات جانبی متابولیکی در ریزمحیط این بافت ها فراوان است. درگذشته لاکتات را تنها به عنوان محصول نهایی گلیکولیز می شناختند و کاربردی برای آن متصور نمیشدند تا اینکه در طول 30 سال گذشته به عملکردهای بیولوژیکی دوراز انتظار لاکتات پی بردند و اکنون آن را به عنوان منبع مهم کربن برای متابولیسم سلولی و به عنوان مولکول سیگنالینگ در بافتهای نرمال، بافتهای التهابی و توموری میشناسند. شاید این سوال در ذهنتان شکل گیرد که مگر وضعیت متابویکی سلول های ایمنی در تعیین عملکرد این سلولها تاثیر گذار نیست؟ پس چگونه باوجود یکسان بودن شرایط متابولیکی در ریزمحیط بافت التهابی و توموری شاهد پاسخ های ایمونولوژیکی متفاوت در این دوبافت هستیم؟ در این مقاله به بررسی تفاوت پاسخ های ایمنی بافت توموری و التهابی در حضور لاکتات میپردازیم.
عملکرد لاکتات در بافت توموری
یکی از شاخصهای سلولهای توموری اثر واربرگ است. سلولهای توموری حتی در حضور مقدار مناسب از اکسیژن از مسیر فسفریلاسیون اکسیداتیو استفاده نکرده و در مقابل حجم بالای گلیکولیز دریافتی ، میزان زیادی لاکتات تولید میکنند.این لاکتات تولیدی سپس وارد فضای خارج سلولی شده و شرایط مناسبی را در اطراف تومور برای گسترش سلولهای توموری شکل میدهد.یکی از ویژگیهای اصلی اکثر تومورها هیپوکسی )کاهش سطح اکسیژن ( است.سلولها توسط HIF1α )یکی از زیرواحدهای فاکتور نسخه برداری HIF1 ( به شرایط هیپوکسی پاسخ میدهند.دراولین مراحل هیپوکسی ، HIF1α باعث افزایش بیان ژنهایی میشود که در تنظیم گلیکولیز نقش دارند. لاکتات به عنوان محصول نهایی گلیکولیز در فازهای بعدی هیپوکسی تجمع پیدا میکنند.NDRG3 که در حضور اکسیژن همانند HIF1α توسط سیستم پروتئازوم تخریب میشوند ، در شرایط هیپوکسی و میزان بالای لاکتات به لاکتات متصل میشوند و به واسطهی این اتصال پایدار شده و با فعالسازی مسیر ERK-RAF باعث آنژیوژنز و تکثیر تومور میشود.
سلولهای دندریتیک Gpr81 بیان میکنند که گیرندهی لاکتات است.فعالسازی این گیرنده توسط لاکتات باعث سرکوب عرضهی آنتی ژنهای اختصاصی تومور توسط سلولهای دندریتیک به سایر سلولهای ایمنی میشود همچنین کاهش cAMP ، IL6 و IL12 را به دنبال دارد. به علاوه لاکتات با فعالسازی Gpr81 برروی سلولهای توموری باعث بیان PDL1 شده که از طریق اتصال به PD1 بیان شده برروی سلولهای T باعث کاهش تکثیر و سرکوب عملکرد سلولهای T میشود.
شرایط اسیدوز ایجاد شده توسط لاکتات و همچنین وجود میزان بالای لاکتات در اطراف تومور از خروج لاکتات از سلولهای T ممانعت کرده و باعث کاهش تولید سایتوکاینی مانند اینترفرون گاما ) به دلیل مهار JNK/c-Jun, p38 که مولکولهای دخیل در تولید اینترفون گاما هستند. (، کاهش عملکرد کشندگی و ایجاد آنرژی در سلولهای CD8+ میشود.
پیرووات کیناز (PK) یکی از آنزیمهای گلیکولیز است که در دفسفریلاسیون برگشت ناپذیر فسفوانول پیرووات به پیرووات نقش دارد.ایزوفرمی از این آنزیم (PKM2) عملکردهای متعددی در سلولهای ایمنی و توموری برعهده دارد.PKM2 تارگتهای متعددی برای اتصال میتواند داشته باشد .برای مثال با قرار گرفتن در میتوکندری باعث پایدار شدن BCL2 و درنتیجه مقاومت سلولهای توموری به استرس اکسیداتیو میشود.برهمکنش PKM2 با NF-KB و HIF1α در هسته باعث افزایش ترشح VEGF و تشکیل رگهای خونی در تومورهای درحال رشد میشود.همچنین مشاهده شده است که PKM2 با القا ترشح کموکاینهای CCL8 و CCL2 و CXCL1 باعث فراخوانی سلولهای MDSC میشود که عملکرد کشندگی سلولهای NK را مهار میکنند.
سلولهای ماکروفاژ همراه تومور (TAM) بوسیلهی بیان MCT1 ، لاکتاتهایی که توسط تومور به محیط رها میشوند را دریافت میکند و به دلیل فعالسازی سیگنالینگ ERK–STAT3 ،به سمت فنوتیپ ماکروفاژ M2 تمایز مییابد. همچنین اسیدوز باعث کاهش iNOS ، IL6 و CCL2 در ماکروفاژ M1 شده )ماکروفاژی که فنوتیپ التهابی و کشندگی دارد( و مارکرهای ماکروفاژ M2را افزایش میدهد.ماکروفاژ M2 میزان بالایی آرژیناز و VEGF تولید میکند.آرژیناز ،با تجزیهی آرژنین باعث کاهش تکثیر و عملکرد سلولهای T میشوند و VEGF که فاکتور رشد سلولهای اندوتلیال است آنژیوژنز (رگ زایی) را به دنبال دارد.
لاکتات با ممانعت از فعال شدن NFATکه باعث کاهش بیان اینترفرون گاما توسط سلولهای NK میشود و با مهار NKP46 که از مهم ترین گیرندههای تحریکی NK است ، باعث کاهش عملکرد کشندگی سلولهای NK میشود.
سلولهای Treg برخلاف سلولهای اجرایی که برای تکثیر ، تولید سایتوکاین و عملکرد خود به دریافت گلوکز و گلیکولیز وابستهاند ، وابستگی به مسیر گلیکولیز ندارد و از مسیر فسفریلاسیون اکسیداتیو برای تامین انرژی استفاده میکند.myc از تنظیم کنندههای گلیکولیز است ، foxp3 که فاکتور نسخه برداری اصلی در سلولهای treg است ، باعث میشود myc و گلیکولیز مهارشوند و فسفریلاسیون اکسیداتیو را تحریک میکند و درنتیجه نسبت NAD+ به NADH افزایش مییابد.)در فسفریلاسیون اکسیداتیو NADH به NAD+ اکسید میشود.( .تبدیل لاکتات به پیرووات توسط آنزیم لاکتات دهیدروژناز انجام میشود به NAD+ نیاز دارد که توسط فسفریلاسیون اکسیداتیو فراهم میشود و باعث میشود سلولهای Treg به افرایش لاکتات محیط مقاوم باشند.
لاکتات در بیماری های التهابی
در مفصلی که دچار التهاب است سلولهای فیبروبلاست زلالهای (synovial fibroblast) در نتیجه افزایش گلیکولیز که به دلیل افزایش تکثیر و فعالسازی این سلولها رخ میدهد، لاکتات بیشتری را تولید میکنند و این لاکتات در مفصل تجمع مییابد.لاکتات سیگنالهای درون سلولی به راه میاندازد که باعث افزایش التهاب میشود.بیشتر محلهای التهابی شرایط هیپوکسی دارند و همانطور که در قسمت تومور توضیح داده شد، سلولها توسط HIF1α به هیپوکسی پاسخ میدهند و NDRG3 در حضور لاکتات تجزیه نمیشود و درنتیجه افزایش مییابد و باعث تمایز به سمت th17 شده و التهاب را افزایش میدهد) TH17 و IL17 که از این سلول ترشح میشود از عوامل اصلی آسیب رسان در بیماریی مانند آرتریت روماتوئید هستند).
سلولهای CD4+ T به دنبال فعال شدن و تحریک شدن با محرکهای التهابی SLC5A12 بیان میکنند که باعث انتقال لاکتات به درون این سلولها میشود.لاکتات میزان ROS درون این سلولهارا به شدت افزایش میدهد.ROS باعث اکسید شدن و دایمرشدن PKM2 میشود .سپس این PKM2 دایمر وارد هسته شده و با فسفریله کردن فاکتور نسخه برداری STAT3 باعث القا تولید IL17 ، IL6 و IL1β میشود.
لاکتات وارد شده به سلول T CD4+ توسط آنزیم لاکتات دهیدروژناز به پیرووات تبدیل میشود .پیرووات تولید شده چرخه کربس را به راه میاندازد و سیترات تولید شده از میتوکندری وارد سیتوپلاسم میشود.این سیترات به استیل کوآ تبدیل میشود و سپس استیل کوآ تولید شده تحت تاثیر آنزیم استیل کوآ کربوکسیلاز (ACC)، مالونیل کوآ میسازد.سپس از این مالونیل کوآ ، اسیدهای چرب ساخته میشود. سنتز اسیدچرب فرآیند دیگری است که باعث تمایز TH17 میشود.
سلولها برای تحرک به گلیکولیز نیازمند هستند.افزایش لاکتات در محیط التهابی به دلیل مهار مسیر گلیکولیز و افزایش سنتز اسیدهای چرب مانع تحرک وخروج سلولهای TCD4+ میشود درنتیجه این سلولها در این محیط تجمع مییابند. HK2 (ایزوفرمی از آنزیم هگزوکیناز که یکی از آنزیمهای مسیر گلیکولیز است (توسط VDAC که یکی از کانالهای یونی سطح میتوکندری است به میتوکندری متصل میشود. به دنبال افزایش لاکتات در سلول HK2 بیشتری به سطح میتوکندری متصل می-شود و به دلیل نقش آگونیستی که این آنزیم با BCL2 دارد مانع از آپوپتوز سلولهای CD4+ میشود درنتیجه سلولهای CD4+در محیطی که غنی از لاکتات است باقی میمانند.
بنابراین در بیماری خودایمنی مانند آرتریت روماتوئید که التهاب و پاسخهای ایمنی دلیل آسیب به مفاصل و علائم بیماری هستند ،لاکتات با نقشی که در افزایش تکثیر و تمایز سلولهای TH17، به دام افتادن وتجمع این سلولها، ممانعت از آپوپتوز و همچنین افزایش تولید سایتوکاینهای التهابی از این سلولها در مفاصل دارد باعث افزایش التهاب و شدیدتر شدن علائم بیماری میشود.
دانلود فایل PDF
منبع:Ref: https://doi.org/10.1038/s41577-020-0406-2
ایمونولوژی تودی، بزرگتری جامعه ایمونولوژی ایران
دیدگاهتان را بنویسید