جستجو برای:
سبد خرید 0
  • صفحه اصلی
  • دوره های آموزشی
  • آکادمی ایمونولوژی تودی
  • مجله علمی
  • خدمات
    • درخواست رسم تصاویر مقالات
  • درباره ما
  • تماس با ما

ورود

گذرواژه خود را فراموش کرده اید؟

یا

ارسال مجدد کد یکبار مصرف (00:120)

ثبت نام

اطلاعات شخصی شما برای پردازش سفارش شما استفاده می‌شود، و پشتیبانی از تجربه شما در این وبسایت، و برای اهداف دیگری که در سیاست حفظ حریم خصوصی توضیح داده شده است.

ارسال مجدد کد یکبار مصرف (00:120)
ایمونولوژی تودی
  • صفحه اصلی
  • دوره های آموزشی
  • آکادمی ایمونولوژی تودی
  • مجله علمی
  • خدمات
    • درخواست رسم تصاویر مقالات
  • درباره ما
  • تماس با ما
شروع کنید
0
[wcas-search-form]

وبلاگ

لاکتات، مهارکننده یا محرک التهاب؟!

20 شهریور 1399
ارسال شده توسط ایمونولوژی تودی
مقالات علمی

مقدمه

همانطور که میدانیم، ریزمحیط بافت توموری برای سیستم ایمنی سرکوب­ کننده و به نفع تومور است، درحالی که درریزمحیط بافتی که دچار التهاب مزمن است، سلول­های پیش ­التهابی بسیار فراوان اند. باوجود تفاوت ایمونولوژیکی که بین بافت توموری و التهابی وجود دارد، وضعیت متابولیکی این دو مشابه است. هردو در شرایط هیپوکسی (افت سطح اکسیژن) هستند ،سطح مواد مغذی که سلول­های بافتی از آن­ها تغذیه میکنند بسیار کاهش یافته و لاکتات و سایر محصولات جانبی متابولیکی در ریز­محیط این بافت­ ها فراوان است. درگذشته لاکتات را تنها به عنوان محصول نهایی گلیکولیز می­ شناختند و کاربردی برای آن متصور نمی­شدند تا اینکه در طول 30 سال گذشته به عملکرد­های بیولوژیکی دوراز انتظار لاکتات پی بردند و اکنون آن را به عنوان منبع مهم کربن برای متابولیسم سلولی و به عنوان مولکول سیگنالینگ در بافت­های نرمال، بافت­های التهابی و توموری می­شناسند. شاید این سوال در ذهنتان شکل گیرد که مگر وضعیت متابویکی سلول­ های ایمنی در تعیین عملکرد این سلول­ها تاثیر گذار نیست؟ پس چگونه باوجود یکسان بودن شرایط متابولیکی در ریزمحیط بافت التهابی و توموری شاهد پاسخ های ایمونولوژیکی متفاوت در این دوبافت هستیم؟ در این مقاله به بررسی تفاوت پاسخ های ایمنی بافت توموری و التهابی در حضور لاکتات میپردازیم.

عملکرد لاکتات در بافت توموری

یکی از شاخص­های سلول­های توموری اثر واربرگ است. سلول­های توموری حتی در حضور مقدار مناسب از اکسیژن از مسیر فسفریلاسیون اکسیداتیو استفاده نکرده و در مقابل حجم بالای گلیکولیز دریافتی ، میزان زیادی لاکتات تولید میکنند.این لاکتات تولیدی سپس وارد فضای خارج سلولی شده و شرایط مناسبی را در اطراف تومور برای گسترش سلول­های توموری شکل می­دهد.یکی از ویژگی­های اصلی اکثر تومور­ها هیپوکسی )کاهش سطح اکسیژن ( است.سلول­ها توسط HIF1α )یکی از زیرواحد­های فاکتور نسخه برداری HIF1 ( به شرایط هیپوکسی پاسخ می­دهند.دراولین مراحل هیپوکسی ، HIF1α باعث افزایش بیان ژن­هایی می­شود که در تنظیم گلیکولیز نقش دارند. لاکتات به عنوان محصول نهایی گلیکولیز در فاز­های بعدی هیپوکسی تجمع پیدا می­کنند.NDRG3  که در حضور اکسیژن همانند HIF1α  توسط سیستم پروتئازوم تخریب می­شوند ، در شرایط هیپوکسی و میزان بالای لاکتات به لاکتات متصل می­شوند و به واسطه­ی این اتصال پایدار شده و با فعالسازی مسیر ERK-RAF باعث آنژیوژنز و تکثیر تومور می­شود.

سلول­های دندریتیک Gpr81 بیان می­کنند که گیرنده­ی لاکتات است.فعالسازی این گیرنده توسط لاکتات  باعث سرکوب عرضه­ی آنتی ژن­های اختصاصی تومور توسط سلول­های دندریتیک به سایر سلول­های ایمنی می­شود هم­چنین کاهش cAMP ، IL6 و IL12 را به دنبال دارد. به علاوه لاکتات با فعالسازی Gpr81 برروی سلول‌های توموری باعث بیان   PDL1 شده که از طریق اتصال به PD1 بیان شده برروی سلول­های T باعث کاهش تکثیر و سرکوب عملکرد سلول­های T می­شود.

شرایط اسیدوز ایجاد شده توسط لاکتات و همچنین وجود میزان بالای لاکتات  در اطراف تومور از خروج لاکتات از سلول­های T ممانعت کرده و باعث کاهش تولید سایتوکاینی مانند اینترفرون گاما  )  به دلیل مهار   JNK/c-Jun, p38  که مولکول­های دخیل در تولید اینترفون گاما هستند. (، کاهش عملکرد کشندگی و ایجاد آنرژی در سلول­های CD8+ می­شود.

پیرووات کیناز (PK) یکی از آنزیم­های گلیکولیز است که در دفسفریلاسیون برگشت ناپذیر  فسفوانول پیرووات به پیرووات نقش دارد.ایزوفرمی از این آنزیم (PKM2) عملکرد­های متعددی در سلول­های ایمنی  و توموری برعهده دارد.PKM2 تارگت­های متعددی برای اتصال می­تواند داشته باشد .برای مثال با قرار گرفتن در میتوکندری باعث پایدار شدن BCL2 و درنتیجه مقاومت سلول­های توموری به استرس اکسیداتیو می­شود.برهمکنش PKM2  با NF-KB و HIF1α در هسته باعث افزایش ترشح VEGF و تشکیل رگ­های خونی در تومور­های درحال رشد می­شود.هم­چنین مشاهده شده است که PKM2 با القا ترشح کموکاین­های CCL8 و CCL2 و CXCL1 باعث فراخوانی سلول­های MDSC می­شود که عملکرد کشندگی سلول­های NK را مهار می­کنند.

 

سلول­های ماکروفاژ همراه تومور (TAM) بوسیله­ی بیان MCT1 ، لاکتات­هایی که توسط تومور به محیط رها می­شوند را دریافت می­کند و به دلیل فعالسازی سیگنالینگ ERK–STAT3  ،به سمت فنوتیپ ماکروفاژ M2 تمایز می­یابد. همچنین اسیدوز باعث کاهش iNOS ، IL6 و CCL2 در ماکروفاژ M1 شده )ماکروفاژی که فنوتیپ التهابی و کشندگی دارد( و مارکر­های ماکروفاژ M2را افزایش می­دهد.ماکروفاژ M2 میزان بالایی آرژیناز و VEGF تولید می­کند.آرژیناز ،با تجزیه­ی آرژنین باعث کاهش تکثیر و عملکرد سلول­های T می­شوند و VEGF که فاکتور رشد سلول­های اندوتلیال است آنژیوژنز (رگ زایی) را به دنبال دارد.

لاکتات با ممانعت از فعال شدن  NFATکه باعث کاهش بیان اینترفرون گاما توسط سلول­های NK می­شود و با مهار NKP46 که از مهم ­ترین گیرنده­های تحریکی NK است ، باعث کاهش عملکرد کشندگی سلول­های NK می­شود.

سلول­های Treg برخلاف سلول­های اجرایی که برای تکثیر ، تولید سایتوکاین و عملکرد خود به دریافت گلوکز و گلیکولیز وابسته­اند ، وابستگی به مسیر گلیکولیز ندارد و از مسیر  فسفریلاسیون اکسیداتیو برای تامین انرژی استفاده می­کند.myc از تنظیم کننده­های گلیکولیز است ، foxp3 که فاکتور نسخه برداری اصلی در سلول­های treg است ، باعث می­شود myc و گلیکولیز مهارشوند و فسفریلاسیون اکسیداتیو را تحریک می­کند و درنتیجه نسبت NAD+ به NADH افزایش می­یابد.)در فسفریلاسیون اکسیداتیو NADH به NAD+ اکسید می­شود.( .تبدیل لاکتات به پیرووات توسط آنزیم لاکتات دهیدروژناز انجام می­شود به NAD+ نیاز دارد که توسط فسفریلاسیون اکسیداتیو فراهم می­شود و باعث می­شود سلول­های Treg به افرایش لاکتات محیط مقاوم باشند.

لاکتات در بیماری های التهابی

در مفصلی که دچار التهاب است سلول­های فیبروبلاست زلاله­ای (synovial fibroblast) در نتیجه افزایش گلیکولیز که به دلیل افزایش تکثیر و فعالسازی این سلول­ها رخ می­دهد، لاکتات بیشتری را تولید می­کنند و این لاکتات در مفصل تجمع می­یابد.لاکتات سیگنال­های درون سلولی به راه می­اندازد که باعث افزایش التهاب می­شود.بیشتر محل­های التهابی شرایط هیپوکسی دارند و همانطور که در قسمت تومور توضیح داده شد، سلول­ها توسط HIF1α به هیپوکسی پاسخ می­دهند و NDRG3 در حضور لاکتات تجزیه نمی­شود و درنتیجه افزایش می­یابد و باعث تمایز به سمت th17  شده و التهاب را افزایش می­دهد) TH17 و IL17 که از این سلول ترشح می­شود از عوامل اصلی آسیب رسان در بیماریی مانند آرتریت روماتوئید هستند).

سلول­های CD4­+ T به دنبال فعال شدن و تحریک شدن با محرک­های التهابی SLC5A12 بیان میکنند که باعث انتقال لاکتات به درون این سلول­ها می­شود.لاکتات میزان ROS درون این سلول­هارا به شدت افزایش می­دهد.ROS باعث اکسید شدن و دایمرشدن PKM2 می­شود .سپس این PKM2 دایمر وارد هسته شده و با فسفریله کردن  فاکتور نسخه برداری STAT3 باعث القا تولید IL17  ، IL6 و IL1β می­شود.

لاکتات وارد شده به سلول T CD4+ توسط آنزیم لاکتات دهیدروژناز به پیرووات تبدیل می­شود .پیرووات تولید شده چرخه کربس را به راه می­اندازد و سیترات تولید شده از میتوکندری وارد سیتوپلاسم می­شود.این  سیترات به استیل کوآ تبدیل می­شود و سپس استیل کوآ تولید شده تحت تاثیر آنزیم استیل کوآ کربوکسیلاز (ACC)، مالونیل کوآ می­سازد.سپس از این مالونیل کوآ ، اسیدهای چرب ساخته می­شود. سنتز اسیدچرب فرآیند دیگری است که باعث تمایز TH17 می­شود.

سلول­ها برای تحرک به گلیکولیز نیازمند هستند.افزایش لاکتات در محیط التهابی به دلیل مهار مسیر گلیکولیز و افزایش سنتز اسید­های چرب مانع تحرک وخروج سلول­های TCD4+ می­شود درنتیجه این سلول­ها در این محیط تجمع می­یابند. HK2 (ایزوفرمی از آنزیم هگزوکیناز که یکی از آنزیم­های مسیر گلیکولیز است (توسط VDAC که یکی از کانال­های یونی سطح میتوکندری است به میتوکندری متصل می­شود. به دنبال افزایش لاکتات در سلول HK2 بیشتری به سطح میتوکندری متصل می-شود و به دلیل نقش آگونیستی که  این آنزیم  با BCL2 دارد مانع از آپوپتوز سلول­های CD4+ می­شود درنتیجه سلول­های CD4+در محیطی که غنی از لاکتات است باقی می­مانند.

بنابراین در بیماری خودایمنی مانند آرتریت روماتوئید که التهاب و پاسخ­های ایمنی دلیل آسیب به مفاصل و علائم بیماری هستند ،لاکتات با نقشی که در افزایش تکثیر و تمایز سلول­های TH17، به دام افتادن وتجمع این سلول­ها، ممانعت از آپوپتوز و همچنین افزایش تولید سایتوکاین­های التهابی از این سلول­ها در مفاصل دارد باعث افزایش التهاب و شدیدتر شدن علائم بیماری می­شود.

 

دانلود فایل PDF

منبع:Ref: https://doi.org/10.1038/s41577-020-0406-2

 

ایمونولوژی تودی، بزرگتری جامعه ایمونولوژی ایران

برچسب ها: التهابسرطانلاکتاتمجله علمی
قبلی کولیت زخمی؛ نخست وزیر ژاپن استعفا داد!
بعدی رمدسیویر چیست؟

دیدگاهتان را بنویسید لغو پاسخ

عضویت در خبرنامه سایت
عضویت در خبرنامه سایت

تمامی اطلاعات شما نزد ما با بسیار بالا محفوظ خواهد بود.

مزایای عضویت در ایمونولوژی تودی

مزایای عضویت در ایمونولوژی تودی:

  • ● دسترسی به فایل های دانلودی
  • ● دسترسی آسان به آپدیت محصولات
  • ● دریافت پشتیبانی برای محصولات
  • ● بهره مندی از تخفیف های ویژه کاربران
عضویت در سایت
نوشته‌های تازه
  • 30 هزار بار بیشتر از حجم زمین؛ این سلول‌های دیوانه!
  • گزارش سازمان ملل از رشد نامتقارن جمعیت جهان
  • میکروب‌های مفید بدن ما! (بخش سوم)
  • میکروب‌های مفید بدن ما! (بخش دوم)
  • میکروب‌های مفید بدن ما! (بخش اول)
آخرین دیدگاه‌ها
  • علی در کووید طولانی (Long COVID) چیست؟ (بخش اول)
  • ایمونولوژی تودی در فتوشاپ برای دانشجویان علوم پزشکی
  • رومینا در فتوشاپ برای دانشجویان علوم پزشکی
  • ایمونولوژی تودی در فتوشاپ برای دانشجویان علوم پزشکی
  • علیرضا در فتوشاپ برای دانشجویان علوم پزشکی
دسته بندی مطالب
  • iTALK (2)
  • اسکالرشیپ (2)
  • ایمونولوژی بالینی (2)
  • ایمونولوژیست ها (13)
    • ایمونولوژیست های ایرانی (6)
    • ایمونولوژیست های غیر ایرانی (6)
  • پادکست (5)
    • ایمشب (5)
  • تازه های ایمونولوژی (52)
  • تکنیک های آزمایشگاهی (3)
  • داستان های ایمونولوژیک (2)
  • دانشنامه (10)
    • سلول‌های بنیادی (iSTEM) (5)
  • درباره ایمونولوژی (5)
  • کنکور (3)
  • معرفی و دانلود رایگان کتاب (17)
  • مقالات علمی (55)
  • یادداشت های تحلیلی (14)
لوگو ایمونولوژی تودی

ما در ایمونولوژی تودی قصد داریم تا با کمک مخاطبین خود، بزرگترین خانواده ایمونولوژی کشور را تشکیل دهیم. تعاملات و ارتباطات بین دانشجویان و اساتید این رشته را با یکدیگر و همچنین سایر رشته ها تقویت کنیم و از این راه انتقال تجربیات ارزشمند بین افراد را آسان تر کنیم.

Instagram Twitter Telegram
دسترسی سریع
  • حساب کاربری من
  • لیست علاقه مندی
  • خرید اشتراک
  • قوانین و مقررات
  • حساب کاربری من
  • لیست علاقه مندی
  • خرید اشتراک
  • قوانین و مقررات
خدمات مشتریان
  • درباره ما
  • تماس با ما
  • پشتیبانی
  • سوالات متداول
  • درباره ما
  • تماس با ما
  • پشتیبانی
  • سوالات متداول
نمادها

تمامی حقوق مطالب ، دوره ها و محصولات برای ایمونولوژی تودی محفوظ است و کپی برداری پیگرد قانونی دارد./ طراح و توسعه: مهران فرهادی

اشتراک گذاری در شبکه های اجتماعی
ارسال به ایمیل
https://immtoday.com/?p=15706
ورود به سیستم ×
رمز عبور را فراموش کرده اید؟
ورود با کد یکبارمصرف
واتساپ
ارسال مجدد کد یکبار مصرف(00:120)
آیا حساب کاربری ندارید؟
ثبت نام
ارسال مجدد کد یکبار مصرف(00:120)
برگشت به صفحه ورود به سایت

ارسال مجدد کد یکبار مصرف (00:120)
برگشت به صفحه ورود به سایت
  • (+93) Afghanistan
  • (+355) Albania
  • (+213) Algeria
  • (+1) American Samoa
  • (+376) Andorra
  • (+244) Angola
  • (+1) Anguilla
  • (+1) Antigua
  • (+54) Argentina
  • (+374) Armenia
  • (+297) Aruba
  • (+61) Australia
  • (+43) Austria
  • (+994) Azerbaijan
  • (+973) Bahrain
  • (+880) Bangladesh
  • (+1) Barbados
  • (+375) Belarus
  • (+32) Belgium
  • (+501) Belize
  • (+229) Benin
  • (+1) Bermuda
  • (+975) Bhutan
  • (+591) Bolivia
  • (+599) Bonaire, Sint Eustatius and Saba
  • (+387) Bosnia and Herzegovina
  • (+267) Botswana
  • (+55) Brazil
  • (+246) British Indian Ocean Territory
  • (+1) British Virgin Islands
  • (+673) Brunei
  • (+359) Bulgaria
  • (+226) Burkina Faso
  • (+257) Burundi
  • (+855) Cambodia
  • (+237) Cameroon
  • (+1) Canada
  • (+238) Cape Verde
  • (+1) Cayman Islands
  • (+236) Central African Republic
  • (+235) Chad
  • (+56) Chile
  • (+86) China
  • (+57) Colombia
  • (+269) Comoros
  • (+682) Cook Islands
  • (+225) Côte d'Ivoire
  • (+506) Costa Rica
  • (+385) Croatia
  • (+53) Cuba
  • (+599) Curaçao
  • (+357) Cyprus
  • (+420) Czech Republic
  • (+243) Democratic Republic of the Congo
  • (+45) Denmark
  • (+253) Djibouti
  • (+1) Dominica
  • (+1) Dominican Republic
  • (+593) Ecuador
  • (+20) Egypt
  • (+503) El Salvador
  • (+240) Equatorial Guinea
  • (+291) Eritrea
  • (+372) Estonia
  • (+251) Ethiopia
  • (+500) Falkland Islands
  • (+298) Faroe Islands
  • (+691) Federated States of Micronesia
  • (+679) Fiji
  • (+358) Finland
  • (+33) France
  • (+594) French Guiana
  • (+689) French Polynesia
  • (+241) Gabon
  • (+995) Georgia
  • (+49) Germany
  • (+233) Ghana
  • (+350) Gibraltar
  • (+30) Greece
  • (+299) Greenland
  • (+1) Grenada
  • (+590) Guadeloupe
  • (+1) Guam
  • (+502) Guatemala
  • (+44) Guernsey
  • (+224) Guinea
  • (+245) Guinea-Bissau
  • (+592) Guyana
  • (+509) Haiti
  • (+504) Honduras
  • (+852) Hong Kong
  • (+36) Hungary
  • (+354) Iceland
  • (+91) India
  • (+62) Indonesia
  • (+98) Iran
  • (+964) Iraq
  • (+353) Ireland
  • (+44) Isle Of Man
  • (+972) Israel
  • (+39) Italy
  • (+1) Jamaica
  • (+81) Japan
  • (+44) Jersey
  • (+962) Jordan
  • (+7) Kazakhstan
  • (+254) Kenya
  • (+686) Kiribati
  • (+965) Kuwait
  • (+996) Kyrgyzstan
  • (+856) Laos
  • (+371) Latvia
  • (+961) Lebanon
  • (+266) Lesotho
  • (+231) Liberia
  • (+218) Libya
  • (+423) Liechtenstein
  • (+370) Lithuania
  • (+352) Luxembourg
  • (+853) Macau
  • (+389) Macedonia
  • (+261) Madagascar
  • (+265) Malawi
  • (+60) Malaysia
  • (+960) Maldives
  • (+223) Mali
  • (+356) Malta
  • (+692) Marshall Islands
  • (+596) Martinique
  • (+222) Mauritania
  • (+230) Mauritius
  • (+262) Mayotte
  • (+52) Mexico
  • (+373) Moldova
  • (+377) Monaco
  • (+976) Mongolia
  • (+382) Montenegro
  • (+1) Montserrat
  • (+212) Morocco
  • (+258) Mozambique
  • (+95) Myanmar
  • (+264) Namibia
  • (+674) Nauru
  • (+977) Nepal
  • (+31) Netherlands
  • (+687) New Caledonia
  • (+64) New Zealand
  • (+505) Nicaragua
  • (+227) Niger
  • (+234) Nigeria
  • (+683) Niue
  • (+672) Norfolk Island
  • (+850) North Korea
  • (+1) Northern Mariana Islands
  • (+47) Norway
  • (+968) Oman
  • (+92) Pakistan
  • (+680) Palau
  • (+970) Palestine
  • (+507) Panama
  • (+675) Papua New Guinea
  • (+595) Paraguay
  • (+51) Peru
  • (+63) Philippines
  • (+48) Poland
  • (+351) Portugal
  • (+1) Puerto Rico
  • (+974) Qatar
  • (+242) Republic of the Congo
  • (+40) Romania
  • (+262) Runion
  • (+7) Russia
  • (+250) Rwanda
  • (+290) Saint Helena
  • (+1) Saint Kitts and Nevis
  • (+508) Saint Pierre and Miquelon
  • (+1) Saint Vincent and the Grenadines
  • (+685) Samoa
  • (+378) San Marino
  • (+239) Sao Tome and Principe
  • (+966) Saudi Arabia
  • (+221) Senegal
  • (+381) Serbia
  • (+248) Seychelles
  • (+232) Sierra Leone
  • (+65) Singapore
  • (+1) Sint Maarten
  • (+421) Slovakia
  • (+386) Slovenia
  • (+677) Solomon Islands
  • (+252) Somalia
  • (+27) South Africa
  • (+82) South Korea
  • (+211) South Sudan
  • (+34) Spain
  • (+94) Sri Lanka
  • (+1) St. Lucia
  • (+249) Sudan
  • (+597) Suriname
  • (+268) Swaziland
  • (+46) Sweden
  • (+41) Switzerland
  • (+963) Syria
  • (+886) Taiwan
  • (+992) Tajikistan
  • (+255) Tanzania
  • (+66) Thailand
  • (+1) The Bahamas
  • (+220) The Gambia
  • (+670) Timor-Leste
  • (+228) Togo
  • (+690) Tokelau
  • (+676) Tonga
  • (+1) Trinidad and Tobago
  • (+216) Tunisia
  • (+90) Turkey
  • (+993) Turkmenistan
  • (+1) Turks and Caicos Islands
  • (+688) Tuvalu
  • (+1) U.S. Virgin Islands
  • (+256) Uganda
  • (+380) Ukraine
  • (+971) United Arab Emirates
  • (+44) United Kingdom
  • (+1) United States
  • (+598) Uruguay
  • (+998) Uzbekistan
  • (+678) Vanuatu
  • (+58) Venezuela
  • (+84) Vietnam
  • (+681) Wallis and Futuna
  • (+212) Western Sahara
  • (+967) Yemen
  • (+260) Zambia
  • (+263) Zimbabwe
مرورگر شما از HTML5 پشتیبانی نمی کند.
question