خاطره چیست؟

خاطره، یعنی به ذهن سپردن رویدادهایی که در گذشته با آن‌ها مواجه شده‌ایم، اتفاقی جذاب و مفید است. ثبت شکست‌ها و پیروزی‌ها، جنگ‌ها و نبرد‌ها، عشق و وفاداری‌هایی که با آنها مواجه می‌شویم. به یادآوردن این تجربیات باعث می‌شود که در موقعیت‌های مشابه بعدی، درک و رفتار ما صحیح‌تر و مفیدتر باشد. اما این ثبت خاطره تنها محدود به  مغز نیست. همانطور که پیش‌تر در مجموعه مطالبی با عنوان “خاطره فقط در ذهن شما نیست” اشاره کردیم، سیستم ایمنی هم از بعد از برخورد با عوامل بیگانه، علاوه بر تولید سلول‌های اجرایی که علیه آن آنتی ژن  واکنش می‌دهند،   از این تجربه ی برخورد، سلولهای خاطره ای با طول عمر طولانی می‌سازند تادر صورت برخورد مجدد با آن آنتی ژن سریع‌تر و شدیدتر نسبت به آن واکنش نشان دهند و پاسخ ایمنی مناسب تری شکل گیرد.

تشکیل سلول‌های خاطره بدون برخورد با آنتی‌ژن

مطالعات نشان داده اند شکل گیری سلول‌های خاطره در سیستم ایمنی تنها محدود به بعد از شناسایی آنتی ژن های بیگانه نیست. به عبارت دیگر علاوه بر تولید سلول‌های خاطره به دنبال پاسخ‌های التهابی علیه آنتی ژن‌های بیگانه، سلولهای T می‌توانند بدون برخورد با این آنتی ژن ها نیز فنوتیپ خاطره کسب کنند. به این سلولهای خاطره که بدون برخورد با آنتی ژن های بیگانه به وجود آمده‌اند، سلول‌های با فنوتیپ خاطره (MP=Memory phenotype cell) یا سلول‌های Virtual memory  گفته می‌شود. تشکیل سلول‌های MP در CD8⁺ T بیشتر از CD4⁺ اتفاق می افتد. فنوتیپ این سلول‌ها به صورتCD44⁺ ،CD122⁺،CXCR3⁺ و Eomes⁺دیده شده‌است.

CD44 گلیکوپروتئینی است که برروی سلول‌های گسترده‌ای بیان می‌شود و در مهاجرت و اتصال سلول‌ها و همچنین فعال شدن لنفوسیت‌ها نقش دارد.

CD122 که زنجیره β مشترک IL-2 و IL-15 است، بیانش برروی لنفوسیت‌های T فعال شده افزایش می‌یابد.

CXCR3 گیرنده کموکاینی است و با فعالسازی سلول‌های T بیانش افزایش یافته و در مهاجرت و عملکرد این سلول‌ها نقش دارد.

Eomes (Eomesodermin) یک فاکتور نسخه برداری است که با فاکتور نسخه برداری T-bet همولوژی بالایی دارد. این فاکتور نسخه برداری در سلول‌های CD8⁺ فعال شده بیان می‌شود (در سلول‌های T  بکر بیان نمی‌شود) و با کنترل بیان فاکتور های اجرایی از جمله  اینترفرون گاما، گرانزیم B، پرفورین و CXCR3  نقش مهمی در تنظیم ایمنی سلولی به عهده دارد.

تمایز سلول های MP، فرآیندی وابسته به TCR یا مستقل؟

موش‌های retrogenic TCR (TCRrg) ، موش‌های  اشعه دیده‌ای هستند که سلول‌های T خود را از دست داده‌اند و سلول‌های پیش ساز (progenitor) مغز استخوانی که همراه با رتروویروس های حاوی ژن TCR مورد نظر ما  کشت داده شده‌اند را دریافت کرده‌اند. یعنی این موش‌ها بعد از دریافت این سلول‌های پیش ساز، تنها حاوی TCR های مورد نظر ما هستند. در مطالعه‌ای  که توسط Miller et al برروی  این موش‌ها صورت گرفت مشاهده شد که TCR مربوط به سلول‌های MP نسبت به TCR سلول‌های CD8⁺بکر، باعث بوجود آمدن میزان فراوان‌تری از سلول‌های    CD122⁺ MP CD8⁺ T CD44^hi می‌شود که نشان دهنده این است که  تمایز سلول‌های MP وابسته به TCR است.

تمایز سلول های MP در تیموس با شناسایی آنتی ژن های خود آغاز می شود.

در زمان تکامل سلول‌های T در تیموس، سلول‌های T که آنتی ژن‌های خود را با میل پیوندی  (Affinity)بالا شناسایی می‌کنند، توسط گزینش منفی حذف می‌شوند. اگرچه  پدیده ی حذف کلونی (Clonal deletion)  درتیموس، بسیاری از کلون‌هایی که آنتی ژن‌های خودی را شناسایی می‌کنند را ازبین می‌برند، اما تیموسیت‌های CD8⁺یگانه مثبتی (SP) که باقی می‌مانند، طیفی از واکنش با آنتی ژن‌های خودی را نشان می‌دهند. یکسری از این  تیموسیت‌های باقی مانده که با میل پیوندی  متوسطی آنتی ژن های خودی را شناسایی کرده‌اند، گاهی می‌توانند میزان Eomes خود را افزایش دهند. این افزایش Eomes باعث می‌شود این تیموسیت‌ها بتوانند فنوتیپ و عملکرد سلول‌های خاطره را کسب کنند.

تیموس به تنهایی در تمایز MP ها نقش ندارد.

این سلول‌های  Eomes⁺برای ادامه تکامل خود از تیموس خارج شده و وارد محیط (Periphery) می‌شوند. Eomes که در سلول‌های MP به میزان فراوانی وجود دارد، به عنوان فاکتور نسخه برداری عمل می‌کند و باعث افزایش رونویسی از  CD122می‌شود و این سلول‌ها به سلول‌های MP CD44^hiCD122⁺ تبدیل می‌شوند. نتیجه این تکامل محیطی بوجود آمدن جمعیت کوچکی از سلول‌های MP CD8⁺ T  است که دارای گنجینه TCR متفاوتی نسبت به سلولهای CD8⁺ هستند. به عبارت دیگر، تمایز سلولهای MP از تیموس آغاز می‌شود و در محیط به پایان میرسد.

آیا اختصاصیت TCR تنها عامل تمایز سلول های MP است؟

مشاهده شد که فقط برخی از سلول‌های CD8+ T محیطی در  این موش‌های MP CD8+ TCRrg،  CD44^hiCD122⁺ بودند که نشان دهنده این است که علاوه بر اختصاصیت TCR، فاکتور دیگری نیز در تمایز این سلول‌ها همانند سایتوکاین‌های IL7 و IL4 و IL15   دخالت دارند و یک رقابت درون کلونی برای دریافت این سایتوکاین‌ها بین  این سلول‌ها وجود دارد. اینطور بنظر می‌رسد که قدرت شناسایی آنتی ژن خودی توسط TCR برروی موثر بودن این رقابت تاثیر گذار است.

عملکرد سلول‌های MP

مطالعات گذشته نقش سلولهای MP در ایجاد پاسخ ایمنی سریع به پاتوژن های باکتریایی و ویروسی را نشان داده بودند. در مطالعه ای که توسط Miller et al صورت گرفتمشاهده شد این سلولهای MP به میزان زیادی به محیط تومور ارتشاح میابند و PD-1 بیشتری  را نسبت به سلولهای CD8⁺ بکر بیان میکنند.

PD-1 یک پروتئین سطحی سلول است که نقش مهمی در تضعیف دستگاه ایمنی از طریق سرکوب فعالیت‌های التهابی لنفوسیت‌هایT ایفا می‌کند. این پروتئین در واقع یک نقطه بازرسی و کنترل در سیستم ایمنی بدن است .میزان بیان فراوان PD-1 برسطح سلولهای MP نشان میدهد این سلولها میتوانند هدف مهار کننده های نقاط بازرسی در ایمونوتراپی  باشند.مطالعات دیگری در خصوص نقش این سلولها در دفاع علیه پاتوژن ها و تومور باید صورت گیرد.

منبع: https://europepmc.org/article/med/32518054

دانلود فایل PDF

ایمونولوژی تودی، بزرگترین جامعه ایمونولوژی کشور