در شرایطی که پاندمی شدن ویروس COVID19 ،کشور‌های ابر‌قدرت دنیا را هم به زانو‌در‌آورده است، تلاش‌ها  برای یافتن درمان و واکسن علیه این ویروس هم‌چنان ادامه دارد و همه‌روزه شاهد کاندید شدن روش‌های درمانی متفاوتی هستیم. باتوجه به  نقش GM-CSF در هموستاز ریه و به دلیل افزایش میزان لکوسیت‌های تولید کننده آن در خون افراد مبتلا به COVID19 ، GM-CSF هم به عنوان یکی از رویکردهای درمانی پیشنهادی، مورد بررسی قرار گرفت.

GM-CSF چیست؟

فاکتور محرک کلونی گرانولوسیت- مونوسیت،سایتوکاینی است که در شرایط التهابی توسط سلول¬های متعددی از جمله سلول¬های اپی¬تلیال و لکوسیت ها تولید می¬شود و با تاثیر روی مغز¬استخوان، باعث افزایش تولید نوتروفیل¬ها و مونوسیت¬ها می¬گردد.هم¬چنین یک فاکتور فعال¬کننده ماکروفاژها نیز می‌باشد و بلوغ سلول‌های دندریتیکی را تحریک می‌کند.CD44 گلیکوپروتئینی است که برروی سلول‌های گسترده‌ای بیان می‌شود و در مهاجرت و اتصال سلول‌ها و همچنین فعال شدن لنفوسیت‌ها نقش دارد.

این فاکتور محرک کلونی به مقدار کم در آلوئول ریه ترشح می­شود و با تکامل و حفظ طولانی­مدت ماکروفاژ­های آلوئولار ، نقش مهمی در حفظ هموستاز این منطقه برعهده دارد.درصورتی که GM-CSF نقص داشته­ باشد ، ماکروفاژ­های آلوئولار قادر به پاکسازی سورفکتانت  نخواهند بود و این تجمع سورفکتانت در ریه سبب بیماری به نام PAP Pulmonary alveolar proteinosis)  ( خواهد­شد.این بیماران به دلیل نقص عملکرد ضد­میکروبی ماکروفاژ­های آلوئولار و هم­چنین نقص در فراخوانی نوتروفیل­ها ، در معرض ابتلا به عفونت­های فرصت­طلب هستند.  هم­چنین دیده شده ­است که سلولهای دندریتیکی CD103⁺ ساکن بافت در آغاز پاسخ سلول­های  CD8⁺ T اهمیت زیادی دارند و فاکتور محرک کلونی با حفظ این سلول­ها در حفظ وضعیت نرمال ریه نقش مهمی دارد.

گیرنده GM-CSF عمدتا برروی سلو­های میلوئیدی بیان می­شود.این فاکتور محرک در زمان پاسخ ایمنی دو نقش مهم بر­عهده دارد: 1. به صورت اتو­کراین و پارا­کراین بر سلولهای میلوئیدی بالغ اثرکرده و باعث ایجاد فنوتیپ پیش­التهابی در این سلول­ها میشود. 2. به صورت اندوکراین باعث فراخوانی پیش­ساز­های میلوئیدی به محل التهاب شده وباعث تولید سلولهای میلوئیدی به­صورت اضطراری می‌شود.

سلول­های میلوئیدی که توسط GM-CSF فعال شده­اند ، گونه­های فعال اکسیژن و سطح بالایی از سایتوکاین­های پیش­التهابی مثل IL-1 و IL-6 و TNF و هم­چنین کموکاین­های CCL2 و IL-8  و CCL17  میشود که  به­ترتیب مونوسیت­ها ، نوتروفیل­ها و لنفوسیت­هارا فراخوانی میکند. GM-SCF باید افزایش بقا، تکثیر و تمایزسلول­های دندیریتیکی می­شود هم­چنین این سلول­ها در تحریک سلول­های T را افزایش می­دهد.

دسته مجزایی از سلول­های  T CD4⁺ هستند که مقادیر فراوانی  GM-CSFتولید می­کنند.به این­­ دسته از سلول­ها ، سلول­های ThGM گویند. سلول­های ThGM با فعال­کردن سلول­های میلوئیدی پیش­التهابی و فراخوانی آن­ها به محل التهاب باعث افزایش پاسخ­های ایمنی می­شود.بنابراین GM-CSF یک پل ارتباطی میان سلو­ل­های لنفوئیدی و میلوئیدی درنظر گرفته می­شود.

GM-CSF در درمان بیماران COVID19

باتوجه به نقش GM-CSF در حفظ هموستاز ریه و  به راه انداختن پاسخ­های ایمنی وحفاظت از ریه در برابر پاتوژن­ها دارد ومشاهده این­که افزایش میزان GM-CSF در ابتدای سندروم دیسترس تنفسی و آسیب­های حاد ریوی باعث افزایش بقا و افزایش عملکرد سلول­های ماکروفاژ ریه میشود و هم­چنین بررسی این­که در مدل های ویروسی و باکتریایی پنومونیه ، بیان GM-CSF در ریه نقش مفیدی در ترمیم آسیب­های وارد شده به ریه و پاکسازی پاتوژن درنتیجه­ی فعالسازی ایمنی ذاتی و اکتسابی دارد و مشاهده نتایج آزمایشی که در آن آسیب­های کشنده­ی ویروس آنفولانزا بر سلول­های ریه و هم­چنین عفونت­های ثانویه باکتریایی که به دنبال آنفولانزا ایجاد می­شوند توسط GM-CSF کاهش یافت ، آزمایش­هایی برای بررسی تاثیرات GM-CSF نوترکیب ( Sargramostim) برروی بیماران C0VID19 که دچار مشکلات حاد تنفسی و هیپوکسی هستند ، طراحی شد و درحال انجام است.احتمال دارد این آزمایش مفید بودن این استراتژی درمانی را در تقویت عملکرد سلول­های ماکروفاژ آلوئولار و سلول­های اپی­تلیال ، پاکسازی ویروس  SARS-CoV-2و افزایش ترمیم آسیب های وارد شده به ریه را نشان دهد.

پاسخ‌های سیستم ایمنی و التهاب، دو لبه شمشیر دو لبه در بیماران مبتلا به COVID-19

20 درصد افراد مبتلا به COVID19 ، دچار پنومونی شدیدی می­شوند که ممکن است به ARDS یا سندروم دیسترس حاد تنفسی منجر شود. در ابتدای ابتلا به این ویروس علائم بیماری به دلیل افزایش میزان ویروس است. با فعالیت های شدید سیستم ایمنی گرچه میزان ویروس کاهش می­یابد اما علاِئم پنومونی باقی خواهد­ماند که این­بار به دلیل پاسخ­های شدید سیستم ایمنی است.همانطور که قبلا هم در سایر مجلات ارائه شده توضیح داده شد ، التهاب مخرب و شدید عامل اصلی مرگ بیماران مبتلا بهCOVID19  می­باشد. طوفان سایتوکاینی و فراخوانی شدید سلول­های میلوئیدی التهابی به ریه (مخصوصا مونوسیت، ماکروفاژ و نوتروفیل) باعث آسیب به بافت ریه و اختلال در عملکرد سایر ارگان­ها و مرگ می­شود و GM-CSF یکی از مهم ترین عواملی است که در ایجاد پاسخ های ایمنی و فراخوانی سلول­های التهابی و ادامه دار بودن این اتفاقات در ریه می­شود.

مهار GM-CSF و یا گیرنده آن توسط آنتی‌باید های خنثی کننده

از آن­جایی که در فاز های انتهایی بیماری COVID19 علت اصلی آسیب ها و علائم و مرگ در اثر پاسخ های شدید و مخرب سیستم ایمنی است و نه تکثیر ویروس و یا لیز سلولی توسط ویروس  ، استفاده از استراتژی­های درمانی ضد التهابی ممکن است به کاهش این آثار مخرب و مرگ­و­میر کمک کند.

افزایش میزان GM-CSF قبل از افزایش سایر سایتوکاین­ها مانند IL6 ، TNF و IFNβ وکموکاین­های CCL2، CCL7و CCL12 صورت می­گیرد و عامل تحریک تولید این سایتوکاین­ها و کموکاین­ها و فراخوانی سلول­های التهابی به بافت های ریه ، قلب و سیستم عصبی  و تخریب این بافت­ها است ،از این رو مهار این فاکتور محرک و یا گیرنده آن ، بیشتر از مهار سایر سایتوکاین­های التهابی آثار مخرب و کشنده بیمارانی را کاهش می­دهد.

شش کمپانی مطالعات برروی تاثیرات ناشی از آنتی بادی خنثی کننده علیه GM-CSF و گیرنده آن را آغاز کرده اند. اما با توجه به توضیحات داده شده درباره نقش این فاکتور محرک در حفظ هموستاز ریه ، مهار کردن این فاکتور ممکن است باعث اختلال در عملکرد ماکروفاژ­های آلوئولار و پاکسازی ناقص ویروس و هم­چنین ابتلا به عفونت­های باکتریایی ثانویه شود.

استفاده از GM-CSF و یا خنثی کردن این فاکتور توسط آنتی‌باید های؟

باتوجه به اثرات چندجانبه GM-CSF ، تاثیرات این فاکتور بر بیماران COVID19 ،به دوز استفاده شده از این فاکتور و مرحله­ی بیماری بستگی دارد.استفاده از GM-CSF نوترکیب در مراحل ابتدایی بیماری با افزایش پاکسازی ویروس می­تواند بیماری را بهبود ببخشد اما در فازهای بعدی و حاد بیماری استفاده از این فاکتور نتایج عکس خواهد داشت و بیماری را تشدید خواهد کرد. بالعکس استفاده از آنتی بادی­های خنثی کننده علیه این فاکتور در فاز حاد بیماری با کاهش التهاب و طوفان سایتوکاینی می­تواند رویکرد درمانی مناسبی برای کاهش تخریب بافتی  ناشی از التهاب باشد. آزمایشات متعددی در بررسی تاثیرات استفاده از GM-CSF و هم­چنین مهار این فاکتور دربیماران COVID19 در حال انجام است.

منبع: Lang FM, Lee KM-C, Teijaro JR, Becher B, Hamilton JA. GM-CSF-based treatments in COVID-19: reconciling opposing therapeutic approaches. Nature Reviews Immunology. 2020:1-8.

ایمونولوژی تودی؛ بزرگترین جامعه ایمونولوژی کشور