هدف گیری های متفاوت GM-CSF در درمان COVID19

در شرایطی که پاندمی شدن ویروس COVID19 ،کشورهای ابرقدرت دنیا را هم به زانودرآورده است، تلاشها برای یافتن درمان و واکسن علیه این ویروس همچنان ادامه دارد و همهروزه شاهد کاندید شدن روشهای درمانی متفاوتی هستیم. باتوجه به نقش GM-CSF در هموستاز ریه و به دلیل افزایش میزان لکوسیتهای تولید کننده آن در خون افراد مبتلا به COVID19 ، GM-CSF هم به عنوان یکی از رویکردهای درمانی پیشنهادی، مورد بررسی قرار گرفت.
GM-CSF چیست؟
فاکتور محرک کلونی گرانولوسیت- مونوسیت،سایتوکاینی است که در شرایط التهابی توسط سلول¬های متعددی از جمله سلول¬های اپی¬تلیال و لکوسیت ها تولید می¬شود و با تاثیر روی مغز¬استخوان، باعث افزایش تولید نوتروفیل¬ها و مونوسیت¬ها می¬گردد.هم¬چنین یک فاکتور فعال¬کننده ماکروفاژها نیز میباشد و بلوغ سلولهای دندریتیکی را تحریک میکند.CD44 گلیکوپروتئینی است که برروی سلولهای گستردهای بیان میشود و در مهاجرت و اتصال سلولها و همچنین فعال شدن لنفوسیتها نقش دارد.
این فاکتور محرک کلونی به مقدار کم در آلوئول ریه ترشح میشود و با تکامل و حفظ طولانیمدت ماکروفاژهای آلوئولار ، نقش مهمی در حفظ هموستاز این منطقه برعهده دارد.درصورتی که GM-CSF نقص داشته باشد ، ماکروفاژهای آلوئولار قادر به پاکسازی سورفکتانت نخواهند بود و این تجمع سورفکتانت در ریه سبب بیماری به نام PAP Pulmonary alveolar proteinosis) ( خواهدشد.این بیماران به دلیل نقص عملکرد ضدمیکروبی ماکروفاژهای آلوئولار و همچنین نقص در فراخوانی نوتروفیلها ، در معرض ابتلا به عفونتهای فرصتطلب هستند. همچنین دیده شده است که سلولهای دندریتیکی CD103+ ساکن بافت در آغاز پاسخ سلولهای CD8+ T اهمیت زیادی دارند و فاکتور محرک کلونی با حفظ این سلولها در حفظ وضعیت نرمال ریه نقش مهمی دارد.
گیرنده GM-CSF عمدتا برروی سلوهای میلوئیدی بیان میشود.این فاکتور محرک در زمان پاسخ ایمنی دو نقش مهم برعهده دارد: 1. به صورت اتوکراین و پاراکراین بر سلولهای میلوئیدی بالغ اثرکرده و باعث ایجاد فنوتیپ پیشالتهابی در این سلولها میشود. 2. به صورت اندوکراین باعث فراخوانی پیشسازهای میلوئیدی به محل التهاب شده وباعث تولید سلولهای میلوئیدی بهصورت اضطراری میشود.
سلولهای میلوئیدی که توسط GM-CSF فعال شدهاند ، گونههای فعال اکسیژن و سطح بالایی از سایتوکاینهای پیشالتهابی مثل IL-1 و IL-6 و TNF و همچنین کموکاینهای CCL2 و IL-8 و CCL17 میشود که بهترتیب مونوسیتها ، نوتروفیلها و لنفوسیتهارا فراخوانی میکند. GM-SCF باید افزایش بقا، تکثیر و تمایزسلولهای دندیریتیکی میشود همچنین این سلولها در تحریک سلولهای T را افزایش میدهد.
دسته مجزایی از سلولهای T CD4+ هستند که مقادیر فراوانی GM-CSFتولید میکنند.به این دسته از سلولها ، سلولهای ThGM گویند. سلولهای ThGM با فعالکردن سلولهای میلوئیدی پیشالتهابی و فراخوانی آنها به محل التهاب باعث افزایش پاسخهای ایمنی میشود.بنابراین GM-CSF یک پل ارتباطی میان سلولهای لنفوئیدی و میلوئیدی درنظر گرفته میشود.

GM-CSF در درمان بیماران COVID19
باتوجه به نقش GM-CSF در حفظ هموستاز ریه و به راه انداختن پاسخهای ایمنی وحفاظت از ریه در برابر پاتوژنها دارد ومشاهده اینکه افزایش میزان GM-CSF در ابتدای سندروم دیسترس تنفسی و آسیبهای حاد ریوی باعث افزایش بقا و افزایش عملکرد سلولهای ماکروفاژ ریه میشود و همچنین بررسی اینکه در مدل های ویروسی و باکتریایی پنومونیه ، بیان GM-CSF در ریه نقش مفیدی در ترمیم آسیبهای وارد شده به ریه و پاکسازی پاتوژن درنتیجهی فعالسازی ایمنی ذاتی و اکتسابی دارد و مشاهده نتایج آزمایشی که در آن آسیبهای کشندهی ویروس آنفولانزا بر سلولهای ریه و همچنین عفونتهای ثانویه باکتریایی که به دنبال آنفولانزا ایجاد میشوند توسط GM-CSF کاهش یافت ، آزمایشهایی برای بررسی تاثیرات GM-CSF نوترکیب ( Sargramostim) برروی بیماران C0VID19 که دچار مشکلات حاد تنفسی و هیپوکسی هستند ، طراحی شد و درحال انجام است.احتمال دارد این آزمایش مفید بودن این استراتژی درمانی را در تقویت عملکرد سلولهای ماکروفاژ آلوئولار و سلولهای اپیتلیال ، پاکسازی ویروس SARS-CoV-2و افزایش ترمیم آسیب های وارد شده به ریه را نشان دهد.
پاسخهای سیستم ایمنی و التهاب، دو لبه شمشیر دو لبه در بیماران مبتلا به COVID-19
20 درصد افراد مبتلا به COVID19 ، دچار پنومونی شدیدی میشوند که ممکن است به ARDS یا سندروم دیسترس حاد تنفسی منجر شود. در ابتدای ابتلا به این ویروس علائم بیماری به دلیل افزایش میزان ویروس است. با فعالیت های شدید سیستم ایمنی گرچه میزان ویروس کاهش مییابد اما علاِئم پنومونی باقی خواهدماند که اینبار به دلیل پاسخهای شدید سیستم ایمنی است.همانطور که قبلا هم در سایر مجلات ارائه شده توضیح داده شد ، التهاب مخرب و شدید عامل اصلی مرگ بیماران مبتلا بهCOVID19 میباشد. طوفان سایتوکاینی و فراخوانی شدید سلولهای میلوئیدی التهابی به ریه (مخصوصا مونوسیت، ماکروفاژ و نوتروفیل) باعث آسیب به بافت ریه و اختلال در عملکرد سایر ارگانها و مرگ میشود و GM-CSF یکی از مهم ترین عواملی است که در ایجاد پاسخ های ایمنی و فراخوانی سلولهای التهابی و ادامه دار بودن این اتفاقات در ریه میشود.
مهار GM-CSF و یا گیرنده آن توسط آنتیباید های خنثی کننده
از آنجایی که در فاز های انتهایی بیماری COVID19 علت اصلی آسیب ها و علائم و مرگ در اثر پاسخ های شدید و مخرب سیستم ایمنی است و نه تکثیر ویروس و یا لیز سلولی توسط ویروس ، استفاده از استراتژیهای درمانی ضد التهابی ممکن است به کاهش این آثار مخرب و مرگومیر کمک کند.
افزایش میزان GM-CSF قبل از افزایش سایر سایتوکاینها مانند IL6 ، TNF و IFNβ وکموکاینهای CCL2، CCL7و CCL12 صورت میگیرد و عامل تحریک تولید این سایتوکاینها و کموکاینها و فراخوانی سلولهای التهابی به بافت های ریه ، قلب و سیستم عصبی و تخریب این بافتها است ،از این رو مهار این فاکتور محرک و یا گیرنده آن ، بیشتر از مهار سایر سایتوکاینهای التهابی آثار مخرب و کشنده بیمارانی را کاهش میدهد.
شش کمپانی مطالعات برروی تاثیرات ناشی از آنتی بادی خنثی کننده علیه GM-CSF و گیرنده آن را آغاز کرده اند. اما با توجه به توضیحات داده شده درباره نقش این فاکتور محرک در حفظ هموستاز ریه ، مهار کردن این فاکتور ممکن است باعث اختلال در عملکرد ماکروفاژهای آلوئولار و پاکسازی ناقص ویروس و همچنین ابتلا به عفونتهای باکتریایی ثانویه شود.
استفاده از GM-CSF و یا خنثی کردن این فاکتور توسط آنتیباید های؟
باتوجه به اثرات چندجانبه GM-CSF ، تاثیرات این فاکتور بر بیماران COVID19 ،به دوز استفاده شده از این فاکتور و مرحلهی بیماری بستگی دارد.استفاده از GM-CSF نوترکیب در مراحل ابتدایی بیماری با افزایش پاکسازی ویروس میتواند بیماری را بهبود ببخشد اما در فازهای بعدی و حاد بیماری استفاده از این فاکتور نتایج عکس خواهد داشت و بیماری را تشدید خواهد کرد. بالعکس استفاده از آنتی بادیهای خنثی کننده علیه این فاکتور در فاز حاد بیماری با کاهش التهاب و طوفان سایتوکاینی میتواند رویکرد درمانی مناسبی برای کاهش تخریب بافتی ناشی از التهاب باشد. آزمایشات متعددی در بررسی تاثیرات استفاده از GM-CSF و همچنین مهار این فاکتور دربیماران COVID19 در حال انجام است.
ایمونولوژی تودی؛ بزرگترین جامعه ایمونولوژی کشور
دیدگاهتان را بنویسید