این موضوع که انباشت انواعی از جهش های ژنتیکی در نهایت باعث ایجاد سرطان می شوند به خوبی شناخته شده است.

مطالعات با استفاده از ژنتیک معکوس تاثیر چشمگیر عملکردی این جهش را نشان داده است. به این منظور جهش های انکوژنیک در جوندگانی نظیر موش ها القا می شوند و میزان ایجاد و گسترش انواعی از سرطان های انسانی در موش های مذکور گزارش می گردد.

مطالعات فراوانی نشان می دهد که علاوه بر جهش های ژنتیکی تغییرات اپی ژنتیکی نیز نقش مهمی در ایجاد و حفظ سلول های سرطانی ایفا می نمایند. به طرز جالب الگوی تغییرات اپی ژنتیکی سلول های سرطانی کاملا با این تغییرات در سلول های سالم متفاوت می باشند. انواعی از تغییرات اپی‌ژنتیکی نظیر متیلاسیون نا بجای DNA و تغییرات هیستونی غیرطبیعی در انواع مختلفی از سرطان ها وجود دارند.

تغییرات اپی ژنتیکی در سرطان ها برای نخستین بار در کاهش سطح متیلاسیون DNA گزارش گردید. به طور مشخص توالی های تکراری خاص ژنومی که در سلول های سالم و غیر سرطانی متیله شده هستند در سلول های سرطانی کمتر متیله شده می باشند. این میزان کمتر از متیله شدن با ناپایداری ژنومی در ارتباط می باشد. سلول های بنیادی جنینی ( ESCs ) دارای نقص در آنزیم Dnmt1 ، به عنوان یک متیل ترانسفراز ، کاهش میزان متیلاسیون کل ژنومی را نشان می دهد، و به این ترتیب ناپایداری کروموزومی ، و در نهایت افزایش میزان بروز جهش های مختلف را از خود نشان می دهند. علاوه بر این افزایش،  کاهش در متیلاسیون کل ژنوم از طریق استفاده از الل هایپومورف آنزیم  Dnmt1 در موش ها  افزایش ناپایداری کروموزومی را به دنبال داشته است.

علاوه بر این گسترش لنفوم لنفوسیت های T و همچنین ایجاد  سارکوم در در موش هایی با زمینه ژنتیکی دارای جهش ترکیبی Nf1/p53 در مقایسه با موش های نرمال از نظر متیلاسیون مشاهده و گزارش گردید. در مجموع این مطالعات نشان دهنده ی این نکته می باشند که ، کاهش متیلاسیون DNA کل ژنوم از طریق ناپایدار نمودن ژنومی باعث افزایش در گسترش سرطان می گردد. برخلاف گزارشات فوق مبنی بر اثرات هایپومتیلاسیون در افزایش ایجاد و گسترش سرطان ، ارتباط کاهش میزان متیلاسیون DNA با سرکوب گسترش سرطان در سایر زمینه ها گزارش گردیده است. به عنوان نمونه کاهش متیلاسیون افزایش یافته  DNA از طریق جهش هتروزیگوت  Dnmt1 به همراه درمان با 5 آزا 2 دئوکسی سیتیدین توانست به طور موثری  گسترش سرطان روده در مدل موشی Apcmin/+  را سرکوب نماید.

علاوه بر این ، اثرات متضاد کاهش در متیلاسیون DNA در مدل های موشی یکسان Apcmin/+ اثبات شده است.، برای مثال کاهش متیلاسیون DNA در موشی Apcmin/+   باعث سرکوب تومورهای ماکروسکوپی کولون گردید، اما در عین حال  گسترش ضایعات اولیه میکروسکوپی ( میکروآدناموس) در  کولون را  افزایش داد و باعث القای تومورهای کبدی گردید.

میکروآدناموس ها در موش های Apcmin/+ هایپومتیله، اکثرا حذف هتروزیگوسیتی ( LOH ) در لوکوس APC را نشان می دهند که این یافته ها حمایت کننده ی گزارشات مبنی بر این است که  کاهش متیلاسیون DNA از طریق افزایش ناپایداری کروموزومی باعث افزایش شکل گیری میکروآدناموس می گردد. به طور متضادی مطالعه ای نشان داده است که سرکوب تومورزایی کولون  وابسته به هایپومتیلاسیون DNA  از طریق القای تمایز در سلول های سرطانی کولون اعمال می گردد.