“تزریق واکسن‌های بر پایه RNA همراه با ذرات لیپیدی که هم برای #سرطان و هم برای #کووید۱۹ مورد استفاده قرار گرفته است، با پاسخ‌های التهابی سیستمیک در انسان همراه است؛ چیزی که در مطالعات پیش-بالینی پیش بینی نشده بود”!

در مطالعه ای که در به تازگی و در ماه آپریل سال جاری میلادی در ژونال معتبر Nature Immunology منتشر شده است، و اوغور شاهین، مالک شرکت بیون‌تک آلمان نیز در میان نویسدگان این مقاله می باشد، شامل یک اعتراف تلخ است: “پاسخ‌های التهابی سیستمیک ناشی از تزریق واکسن‌های بر پایه RNA در مطالعات پیش بالینی این واکسن‌ها پیش بینی نشده است”!

در همین راستا و در مطلبی که ایکه لاتز، موسسه ایمنی ذاتی، بن، آلمان، در Research breifing نیچر ایمولوژی منتشر کرده است می‌گوید: “این مقاله چندین «راز کوچک کثیف» RNA های فرموله شده با لیپید را نشان می دهد. نویسندگان شناسایی کردند که واکسن‌های RNA فعالیت اینفلامازوم را تحریک می‌کنند و یک فعل و انفعال پیچیده بین سیتوکین‌های IL-1 و آنتاگونیست‌های آن‌ها را آزاد می‌کنند. اثر خالص پایین‌دستی پاسخ ایمنی به واکسن مرکب، که تا حد زیادی در مدل های پیش بالینی و انسان متفاوت است، باید هنگام ارزیابی سمیت‌ها و اثربخشی این فناوری درمانی نوظهور در نظر گرفته شود”.

پاسخ های التهابی سیستمیک ایجاد شده توسط واکسن های RNA فرموله شده با لیپید، با القای افتراقی اعضای خانواده اینترلوکین-1 (IL-1) پیش و ضد التهابی در موش و انسان انجام می شود. در حالی که اصلاحات RNA می تواند از این پاسخ های پیش التهابی جلوگیری کند، فرمول های لیپیدی خاصی که در واکسن ها استفاده می شوند می توانند ایمنی ذاتی با واسطه IL-1 را حتی در غیاب RNA تحریک کند.

واکسن های RNA فرموله شده با لیپید علیه سرطان یا COVID-19 دارای فعالیت ادجوانتی هستند، همانطور که توسط القای چشمگیر پاسخ آنتی بادی و سلول های T پس از واکسیناسیون در انسان مشهود است. با این حال، تحریک  ایمنی ذاتی توسط واکسن‌های RNA فرموله‌شده با لیپید باعث ایجاد پاسخ‌های سایتوکین پیش التهابی سیستمیک و واکنش‌های سیستمیک گذرا وابسته به دوز – مانند تب و لرز – می‌شود که این موضوع در مطالعات بر روی مدل های پیش بالینی گزارش نشده اند.

مسیر دقیقی که توسط آن چنین پاسخ‌های ایمنی ذاتی ایجاد می‌شود مشخص نیست، بنابراین درک تفاوت‌های تحمل گونه‌ای خاص پس از واکسیناسیون RNA فرموله‌شده با لیپید در موش‌ها و انسان‌ها می‌تواند بینشی در مورد مکانیسم‌های بالقوه ارائه دهد.

ما واکسن سرطان RNA-lipoplex -RNA-LPX را مورد مطالعه قرار دادیم که از لیپوزوم ها برای دربرگرفتن RNA تک رشته ای اصلاح نشده استفاده می کند و می تواند توسط گیرنده های TLR7 و TLR8 شناسایی شود. علاوه بر این، یک نسخه جایگزین از این واکسن LPX با استفاده از RNA اصلاح شده با N1-متیل-پسودوریدین (modRNA-LPX) فرموله شد.با modRNA برای کاهش تا حد زیادی فعالیت ایمنی ذاتی واکسن استفاده می شود.

همچنین واکسن modRNA-LNP را با استفاده از نانوذرات لیپیدی (LNPs) – حاوی لیپید قابل یونیزاسیون SM-102 – برای تقلید از فرمول واکسن کووید-19 مدرنا آزمایش کردیم.

ما از سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی انسان، لکوسیت‌های اولیه موش یا مدل‌های ناک اوت ژنتیکی مختلف موش استفاده کردیم و سطوح سایتوکاین‌های مختلف التهابی و ضدالتهابی را پس از واکسیناسیون اندازه‌گیری کردیم تا عوامل خاص گونه‌ای را که در پاسخ‌های التهابی ناشی از واکسن نقش دارند، شناسایی کنیم.

ما کشف کردیم که واکسن RNA-LPX باعث آزاد شدن سایتوکاین IL-1 می شود. IL-1 یک آبشار ایمنی ذاتی را آغاز می کند که منجر به آزادسازی سایتوکاین سیستمیک و عوارض جانبی محدود کننده دوز واکسن در انسان می شود. علاوه بر این، آنتاگونیست گیرنده IL-1RA را به عنوان یک سرکوب کننده درون زا و القایی این التهاب سیستمیک در موش ها شناسایی کردیم و توضیح داد که چرا موش ها می توانند بیش از 1000 برابر دوزهای بالاتر RNA-LPX را نسبت به انسان تحمل کنند.

با کمال تعجب، داده های RNA-LPX نشان داد که هم عملکرد آگونیستی TLR7 یا TLR8  ناشی از RNA و هم وجود لیپوزوم ها برای تولید IL-1 با واسطه اینفلامازوم  مورد نیاز است، زیرا تولید IL-1 با واکسن modRNA-LPX متوقف شد. در حالی که ذرات واکسن modRNA-LNP فعال کننده های قوی مسیر IL-1 بودند.

 این نتایج نشان می‌دهد که واکنش‌زایی و ایمنی‌زایی modRNA وابسته به زمینه است – modRNA می‌تواند زمانی که در LPX فرموله می‌شود غیرتحریک‌کننده باشد یا زمانی که در LNPs فرموله می‌شود، یک پاسخ ذاتی قوی را آغاز کند.

دانستن اینکه چگونه واکسن‌های RNA ایمنی ذاتی را القا می‌کنند و چگونه این پاسخ‌ها به طور متفاوت در موش‌ها و انسان‌ها تعدیل می‌شوند، نه تنها اطلاعات ارزشمندی در مورد چگونگی بهبود کارایی و ایمنی واکسن کمکی ارائه می‌دهد، بلکه به برخی از اصول اساسی ایمونوبیولوژی نیز می‌پردازد. علاوه بر این، این یافته‌ها بینش‌هایی را برای تحویل الیگونوکلئوتید فراتر از واکسن‌های کمکی ارائه می‌کنند، به‌ویژه در مواردی مانند عوامل درمانی مبتنی بر LNP برای بیماری های خود ایمنی و خود التهابی که القای یک آبشار ایمنی ذاتی با واسطه IL-1 به هیچ وجه مطلوب نمی باشد.

داده‌های ما نشان داد که استفاده از RNA اصلاح‌شده لزوماً یک ویژگی اساسی واکسن‌های RNA نیست. در حالی که استفاده از RNA اصلاح شده ممکن است مزایایی در رابطه با ترجمه پروتئین داشته باشد، حذف کمکی ذاتی RNA به عنوان آگونیست TLR7 یا TLR8 نیاز به افزودن یک محرک ذاتی دیگر دارد. در مورد واکسن‌های COVID-19، این توسط لیپیدهای قابل یونیزاسیون 4 ارائه می‌شود، که ما دریافتیم که IL-1 و پاسخ‌های پیش التهابی مرتبط شبیه به RNA اصلاح‌نشده را القا می‌کنند.

با این حال، کار ما مکانیسمی را که توسط آن ساختارهای لیپیدی می‌تواند تولید IL-1 با واسطه اینفلامازوم را در سلول‌های انسانی القا کند یا اینکه آیا چنین پاسخ‌های التهابی در موش‌های دارای کمبود IL-1RA در داخل بدن تشدید می‌شود، بررسی نکرد.

کار آینده تعیین خواهد کرد که آیا لیپیدهای قابل یونیزاسیون در LNPها می توانند به طور غیرمستقیم (از طریق القای آسیب سلولی) یا مستقیم (فعال کردن کاسپازها 5 یا سایر حسگرهای ذاتی) باعث فعال شدن IL-1 شوند، و اینکه آیا این ویژگی های فیزیکوشیمیایی و احتمالاً لیتیک می توانند برای تأثیرگذاری اصلاح شوند. مشخصات کلی محرک ایمنی ذرات مبتنی بر LNP برای طراحی واکسن‌ها و درمان‌های مبتنی بر RNA ایمن‌تر و مؤثرتر.

این مقاله چندین «راز کوچک کثیف» RNA های فرموله شده با لیپید را نشان می دهد. نویسندگان شناسایی کردند که واکسن‌های RNA فعالیت اینفلامازوم  را تحریک می‌کنند و یک فعل و انفعال پیچیده بین سیتوکین‌های IL-1 و آنتاگونیست‌های آن‌ها را آزاد می‌کنند. اثر خالص پایین‌دستی پاسخ ایمنی به واکسن مرکب، که تا حد زیادی در مدل های پیش بالینی و انسان متفاوت است، باید هنگام ارزیابی سمیت‌ها و اثربخشی این فناوری درمانی نوظهور در نظر گرفته شود.( ایکه لاتز، موسسه ایمنی ذاتی، بن، آلمان)

این پروژه دانشمندان را در بخش‌ها و زمینه‌های تخصصی مختلف در Genentech (ایالات متحده آمریکا) و BioNTech (آلمان) گرد هم آورد. مشاهدات در کارآزمایی بالینی فاز 1 مشترک ما در سال 2017، که در آن بیماران مبتلا به سرطان که واکسن‌های RNA-LPX دریافت می‌کردند، علائم گذرا شبیه آنفولانزا را در سطوح دوز (50 میکروگرم) نشان دادند که به خوبی در موش‌ها تحمل می‌شد، جرقه زد. تفاوتی که با توجه به تفاوت اندازه آشکار بین گونه ها هنوز برای ما قابل توجه به نظر می رسد.

ما با مشخص کردن نقش IL-1 در پاسخ‌های التهابی ناشی از RNA-LPX اصلاح نشده، پیشرفت قابل‌توجهی کردیم. در سال 2021، پس از موفقیت واکسن‌های اصلاح‌شده RNA-LNP در پیشگیری از کووید-19، ما شروع به مطالعه کردیم که چه چیزی باعث افزایش کمک این واکسن‌های LNP می‌شود.

ما متعجب شدیم که دیدیم IL-1 به شدت توسط modRNA-LNP ها القا شده است، و یک لایه پیچیدگی اضافی برای زیربنای مکانیکی پاسخ التهابی با واسطه IL-1 و کمکی ایجاد شده توسط واکسن های مختلف RNA فرموله شده با لیپید ایجاد می کند.

ذوالتان فهرواری، سردبیر ارشد، نیچر ایمونولوژی :

واکسن‌های RNA فرموله‌شده با لیپید سال‌ها مورد مطالعه قرار گرفته‌اند و پس از همه‌گیری کووید-۱۹ علاقه زیادی به آن‌ها افزایش یافته است. با این حال، دوز آنها را می توان با واکنش زایی آنها محدود کرد. نویسندگان نشان می‌دهند که واکسن‌های RNA فرموله‌شده با لیپید می‌توانند باعث آزادسازی IL-1 و التهاب متعاقب آن در انسان شوند، در حالی که در موش‌ها این فرآیند با تولید آنتاگونیست درون‌زای IL-1 IL-1RA کاهش می‌یابد. این یافته‌ها هنگام استفاده از مدل‌های پیش بالینی خاص برای مطالعه واکنش‌زایی، احتیاط را توصیه می‌کنند.

 

ایمونولوژی‌تودی | تعاملات بهتر، زندگی بهتر