بیماری های التهابی با واسطه سیستم ایمنی (IMID) اغلب سدهای درونی و بیرونی بدن، مانند مفاصل (آرتریت روماتوئید (RA) و اسپوندیلوآرتریت (SpA)) ، روده (بیماری کرون (CD) و کولیت اولسراتیو (UC)) و پوست (پسوریازیس (PSO) و درماتیت آتوپیک (AD)) را تحت تاثیر قرار می دهند.  به لطف افزایش درک ما از مکانیسم مولکولی دخیل در پاتوژنز IMID ها و بهره بردن از انواعی از سایتوکاین های پیش التهابی، درمان این گروه از بیماری ها به سرعت توسعه یافته است. در RA ، مهار TNF و IL-6R مؤثر است ، در حالی که SPA به مهار TNF و IL-17A پاسخ می دهد. در UC و CD سایتوکاین های TNF و IL23 سایتوکاین های کلیدی محسوب می شوند.

آیا بیمارانی که این نوع از داروها را مصرف می کنند، در معرض خطر بالاتری برای ابتلا به COVID19 قرار می گیرند؟

مشاهدات تاکنون نشان داده اند که التهاب مخرب و شدید عامل اصلی مرگ بیماران مبتلا به COVID19 می باشد. طوفان سایتوکاینی، افزایش چشمگیر در میزان سایتوکاین ها (TNF ، IL-1β ، IL-6 ، IL-8 ، G-CSF و GM-CSF )  و کموکاین های التهابی (MCP1 ، IP10 و MIP1α ) ، ایفای نفش مخرب مونوسیت ها و ماکروفاژهای التهابی ، تنها گوشه ای از نقش مخرب التهاب در COVID19 را نشان می دهد.

از سوی دیگر افزایش چشمگیر در میزان IL17 که توسط TH17 تولید می شود نیز در بیماران مبتلا به COVID19 مشاهده شده است. نکته ی بسیار مهمی که باید به آن اشاره نمود این است که اکثر سایتوکاین های ذکر شده اساسا در پاسخ های ایمنی دخیل در پاکسازی ویروس نقشی ایفا نمی کنند.

هدف قرار دادن IL-23 و IL-4 / IL-13 خطر ابتلا به عفونت های ویروسی ، باکتریایی یا قارچی را افزایش نمی دهد، در حالی که مهار IL-17A صرفا تا حدودی باعث افزایش حساسیت در مقابل عفونت های کاندیدیایی و نه عفونت های ویروسی می شود. هدف قرار دادن TNF و IL-6 خطر ابتلا به عفونت های باکتریایی را افزایش می دهد اما اثرات کمتری در عفونت های ویروسی (به جز هپاتیت B) دارد (شکل1).

در تصویر بالا، به وضوح نشان داده شده است که اکثر مهارکننده های سایتوکاینی شاخص که در در درمان IMID ها استفاده می شوند اختلالی در پاسخ های ضد ویروسی ایجاد نمی کنند . چرا که سایتوکاین های نشان داده شده در تشدید التهاب و نه در پاسخ ضد ویروسی نقش دارند. اما مهارکننده های JAK1/JAK2 به دلیل ایجاد اختلال در سیگنالینگ سایتوکاین های دخیل در پاسخ های ضد ویروسی می توانند پاکسازی موثر ویروس ها را مختل نمایند. (رنگ سبز نشان دهنده ی عدم اختلال و رنگ قرمز نشان دهنده ی ایجاد اختلال می باشد ) .

این نکته قابل ذکر است، اگرچه بروز آنفلوانزا و خطر بروز عوارض ناشی از عفونت آنفولانزا در بیماران مبتلا به RA و CD بیشتر است ، اما هیچ مطالعه ای در ارتباط با رابطه این افزایش با  مهار کننده های سایتوکاین یافت نشده است.

همچنین ، بیماران مبتلا به RA یا CD به وضوح پاسخ ایمنی طبیعی به واکسیناسیون آنفلوانزا هنگام درمان با داروهای ضد TNF را از خود نشان می دهند که این موضوع به خوبی ایفای نقش این سایتوکاین ها در پاسخ های التهابی و نه پاسخ های ضد ویروسی را نشان می دهد. اساسا پاکسازی موثر ویروس وابسته به عملکرد سایتوکاین هایی نظیر IFNγ و IFNI و IL15 می باشد. هدف قرار دادن سایتوکاین های ضد التهابی با آنتی بادی هایی از قبیل adalimumab, dupilumab, infliximab, ustekinumab, secukinumab  tocilizumab یک روش بالینی روتین در IMID است.

اگرچه در نگاه اول مهار سایتوکاین ممکن است به عنوان “سرکوب سیستم ایمنی” در نظر گرفته شود و از این رو در زمینه بیماری همه گیر COVID-19 مضر به شمار رود، اما مهار این سایتوکاین ها در واقع نوعی اثرات ضد التهابی است تا سرکوب طولانی مدت سیستم ایمنی بدن انسان و بنابراین نه تنها در پاکسازی ویروس اختلالی ایجاد نمی کنند، بلکه  با کاهش التهاب به بهبود بیماران مبتلا به COVID19 کمک می نمایند.

نتایج مطالعات چه می گوید؟

کارآزمایی بالینی، اثر بخشی مهار کننده های IL6 و گیرنده IL6 را در بیماران مبتلا به COVID19 را بدون اختلال در پاکسازی ویروسی نشان داده است. اگرچه هدف قرار دادن سایتوکین ها به صورت انتخابی  (TNF ، IL-6 ، IL-17A ، IL-23 یا IL-4 / IL-13) ، بر خلاف گلوکوکورتیکوئید، به نظر نمی رسد میزان عفونت ویروسی را افزایش داده یا باعث شدیدتر شدن عفونت ویروسی شود. مهار وسیع الطیف  سایتوکین های متعدد به طور همزمان ، به عنوان مثال ، هدف قرار دادن پاسخ های اینترفرون، ممکن است متفاوت باشد.

به عنوان نمونه مهار کننده های کینازهای دخیل در سیگنالینگ سایتوکاین ها، که JAK1 و JAK3 را هدف قرار می دهند، در درمان RA ، CD و PSO استفاده می شوند ، با خطر بیشتری برای فعال شدن مجدد عفونت های ویروسی همراه هستند. این مشاهده غیر منتظره نمی باشد چرا که هدف قرار دادن JAK1 و JAK3 بر عملکرد چندین سایتوکاین که در پاسخهای ضد ویروسی مانند اینترفرون نوع I ، IL-2 ، IL-15 ، IL-21 و IFNγ نقش دارند ، تأثیر می گذارد.

آیا مهار این مسیرها راه مناسبی است؟

از این رو مهارکننده های JAK1 / JAK3 از نظر تئوری می توانند از پاکسازی موثر SARS-CoV-2 جلوگیری کنند. اما در مقابل مهار کننده ی JAK2 قادر است تا از ورود ویروس SARS CoV2 و اثر IL17 ممانعت نماید. قابل ذکر است ، IL-6 و GM-CSF ، که هر دو ناشی از SARS-CoV-2 هستند ، تا حدی یا کاملاً به سیگنالینگ JAK2 وابسته هستند و نشان می دهد که JAK2 می تواند در درمان پاسخ های ضد التهابی در COVID-19 یک هدف باشد. بر این اساس، اکثر متخصصان در زمینه های دستگاه گوارش، روماتولوژی و پوست نیازی به توقف درمان بیمارانشان به دلیل هراس از خطر COVID19 ندارند.

نکته قابل توجه، برخی از استراتژی های مهار سیتوکین در حال حاضر برای درمان COVID-19 مورد آزمایش قرار می گیرند و حتی هیدروکسی کلروکین، یک داروی شناخته شده برای درمان IMID که سال های طولاتی در این موارد استفاده شده است،  اثربخشی آن را در COVID-19 در کارآزمایی های بالینی مختلفی نشان داده شده است.

منبع : Nature Reviews Immunology

ایمونولوژی تودی؛ بزرگترین جامعه ایمونولوژی کشور