در مسیر تکامل روش های نوین ایمونوتراپی سرطان، به کارگیری سلول های T کایمریک گیرنده آنتی ژن (Chimeric antigen receptor T cells = CAR-T cell ) با پاسخ های بالینی موثر و نتایج امیدوار کننده ای همراه بوده اند  و از سال 2017 تاکنون 6 CAR-T cell برای درمان برخی از بدخیمی های خونی (مانند لنفوم غیر هوچکین، لوسمی لنفوئیدی حاد و مالتیپل میلوما) تاییدیه غذا و دارو را کسب کرده اند اما، در درمان solid tumor ها نتوانستند موفق عمل کنند و در درمان این تومور ها با چالش ها و موانع بسیاری رو به رو هستند.

همانطور که در قسمت اول توضیح داده شد، ساختار این لنفوسیت های CAR-T به شکلی است که با دستکاری های ژنتیکی قادر شده اند رسپتور هایی را بیان کنند که می توانند آنتی ژن های اختصاصی تومور را شناسایی کنند. یکی از موانع موثر بودن این روش ایمونوتراپی در درمان solid tumor ها این مسئله است که آنتی ژن های این تومور ها (برخلاف بدخیمی های خونی) برروی بافت های نرمال هم بیان می شوند و همین مسئله اختصاصیت این لنفوسیت ها را کاهش داده و باعث تاثیرات کشنده خارج توموری لنفوسیت های CAR-T و القا آسیب های مختلف می شود. یکی از روش های مقابله با این چالش هدف قرار دادن تغییرات پس از ترجمه است که در آنتی ژن های توموری رخ می دهند. فرار آنتی ژنی(Antigenic escape) از دیگر علت های کاهش کارایی لنفوسیت های CAR-T است. در حقیقت در تعداد قابل ملاحظه ای از بیمارانی که تحت درمان با این لنفوسیت ها قرار میگیرند، سلول های توموری بیان آنتی ژن هدف را بسیار کاهش می دهند تا از شناسایی شدن فرار کنند و تومور مجددا عود می کند  (برای مثال کاهش بیان آنتی ژن BCM در بیماران مبتلا به مالتیپل میلوما که تحت درمان با CAR-T اختصاصی علیه این آنتی ژن قرار میگیرند و یا کاهش بیان آنتی ژن  IL13Ra2در روند درمان گلیوبلاستوما).  برای حل این مشکل، مطالعات کارآزمایی بالینی مختلفی از طریق هدف قرار دادن چند آنتی ژن توموری به صورت همزمان (برای مثال شناسایی همزمان CD19 و CD22 برروی لنفوسیت های B و یا HER2 و MUC1 برروی سلول های سرطان پستان) در حال انجام اند و با نرخ بهبودی طولانی تری همراه بوده اند و نتایج امیدوار کننده ای را نشان داده اند.

از دیگر چالش های مهم این روش ایمونوتراپی که باعث می شود با کارآمدی بیشتری در بدخیمی های خونی همراه باشد، مشکل نفوذ لنفوسیت های CAR-T به محیط TME درsolid tumor ها است. در حقیقت سلول های استرومایی و رگ های خونی اطراف تومور بافت منسجم و سختی را تشکیل می دهند که مانع از نفوذ لنفوسیت های CAR-T به نزدیکی تومور می شوند.

1.یک استراتژی درمانی برای رفع این مانع، انتقال این سلول ها درست به محل تومور به جای تزریق سیستمیک آن هاست (برای مثال تزریق لنفوسیت های CAR-T به بطن مغز در بیماران مبتلا به گلیوبلاستوما). این استراتژی نه تنها مشکل نفوذ لنفوسیت ها به TME را برطرف می کند، بلکه تاثیرات جانبی برروی بافت های نرمال و آسیب های احتمالی را نیز کاهش می دهد (تا کنون سه مطالعه کارآزمایی بالینی برروی این مسئله در حال انجام اند)2

. به علاوه القا بیان فراوان CXCR1/CXCR2 برروی CAR-T می تواند با افزایش میزان نفوذ و مهاجرت این لنفوسیت ها به محیط TME همراه باشد

3.همچنین به نظر می رسد که القا بیان آنزیم هپاریناز در این لنفوسیت ها به آن ها قدرت تخریب و تجزیه ی هپاران سولفات (از اجزا مهم ماتریکس خارج سلولی در استرومای تومور) و نفوذ بهتر CAR-T به تومور را می دهد. علاوه بر تمامی موانع عنوان شده، سلول های مهار کننده سیستم ایمنی (سلول های MDSCs، لنفوسیت های Tregs و ماکروفاژ های TAMs) در محیط TME بسیار فراوان اند و این سلول ها با همراهی سلول های توموری مجموعه ای از سایتوکاین ها و سایر مولکول های مهاری را بیان می کنند. به علاوه مولکول های نقاط وارسی (PD-1 و CTLA-4) با کاهش پاسخ های ضدتوموری و کاهش بقا و خستگی لنفوسیت های CAR-T در محیط  TMEهمراه است. به نظر می رسد که ایمونوتراپی ترکیبی  (درمان بیماران با CAR-T و فعالسازی دوباره این لنفوسیت ها در زمان خستگی با استفاده از مهارکننده های نقاط وارسی) راه حل مناسبی برای این مشکل باشد به طوری که در 14 کودک مبتلا به ALL که تحت درمان با CAR-T علیه CD19 قرار گرفتند، استفاده از مهار کننده ی PD-1 با بهبودی طولانی تر و نتایج بهتری همراه بوده است و همچنین مطالعات کارآزمایی بالینی مختلفی در حال بررسی این استراتژی درمانی در solid tumor ها هستند.

همچنین تلاش هایی در راستای مهندسی سلول های CAR-T در حال انجام اند که این سلول ها به سیگنال های مهاری (برای مثال سیگنال های مهاری ناشی از TGF-β) مقاومت نشان دهند و یا این لنفوسیت ها به گونه ای دستکاری شوند که با ترشح سایتوکاین هایی مانند IL-12 و IL-15 و فراهم کردن سیگنال های کمک تحریکی میزان بقا، تکثیر و پاسخ های ضد توموری را افزایش دهند. به علاوه سیستم ایمنی ممکن است سلول های CAR-T را به عنوان ایمونوژن شناسایی کرده و علیه آن پاسخ دهند، پس بهتر است در روند ساخت آنها از آنتی بادی های انسانی و یا انسانی شده (به عنوان رسپتور CAR) به جای آنتی بادی های موشی استفاده شود تا کمتر بیگانه تلقی شوند.

هنوز چالش های بسیاری در مسیر تبدیل شدن این روش ایمونوتراپی به خط اول درمان سرطان وجود دارند و مطالعات مختلفی در حال انجام اند تا باعث افزایش کارآمدی این روش شوند و نقاط ضعف آن را بهبود ببخشند و امید است که بتوانند روزی در درمان solid tumor ها هم موفق عمل کنند.

Reference: https://doi.org/10.1038/s41408-021-00459-7

ایمونولوژی‌تودی | تعاملات بهتر، زندگی بهتر