در قسمت قبل درباره پروتکل درمانی استفاده از TILs (T cell transfer therapy) یا لنفوسیت های T نفوذ کننده به تومور توضیح داده شد. اولین شواهد موثر بودن این روش در ایمونوتراپی تومور در دهه 1980 میلادی با مطالعه برروی مدل های موشی سارکوما، آدنوکارسینوم روده، ملانوما و کارسینوم مثانه به دست آمد و بعد از آن، مطالعه بالینی اولیه که برروی بیماران مبتلا به ملانومای متاستاز دهنده انجام شد نشان داد که استفاده از لنفوسیت های TILs در حضور دوز بالایی از سایتوکاین IL-2 با پسرفت تومور همراه است. حضور TCR های متنوع برروی این لنفوسیت ها به TILs این توانایی را می دهد که آنتی ژن های گوناگونی را برروی تومور شناسایی کرده و باعث لیز تومور شوند. اگر زمانی که از تومور فرد نمونه برداری میشود، تعداد لنفوسیت های نفوذ کرده به تومور کم باشد قادر نخواهیم بود که در محیط آزمایشگاه به تعداد کافی از این لنفوسیت های TILs برای تزریق به فرد بیمار دست پیدا کنیم. با وجود این که این روش ایمونوتراپی تاکنون موفق نشده است تاییده ی سازمان غذا و دارو را برای درمان solid tumor ها دریافت کند اما، مطالعات کارآزمایی بالینی مختلفی در حال انجام اند و برخی نتایج امیدوار کننده ای را نشان داده اند. در تصویر زیر برخی از علت های اصلی مقاومت بیماران مبتلا به solid tumor  به این روش درمانی را نشان می دهد:

1. این لنفوسیت ها برای شناسایی آنتی ژن به مولکول های MHC وابسته هستند. تومور ها به عنوان یک مکانیسم دفاعی می توانند با کاهش بیان مولکول های MHC و نئوآنتی ژن ها بر سطح خود از شناسایی شدن توسط لنفوسیت های TILs فرار کنند. روش هایی مانند شیمی درمانی و پرتودرمانی میتوانند بیان این نئوآنتی ژن ها را بر سطح تومور تحریک کنند و به شناسایی تومور توسط لنفوسیت های TILs کمک کنند.
2. سلول های توموری و سایر سلول های حاضر در محیط اطراف تومور (TME) با بیان مولکول های نقاط وارسی مانند PD-1 میتوانند باعث القا خستگی و نقص عملکرد در لنفوسیت های TILs شوند و قدرت تکثیر و مولکول های کشنده از این لنفوسیت ها گرفته شود. استفاده از مهار کننده های نقاط وارسی میتواند باعث بازیابی عملکرد در این لنفوسیت های خسته شود. یکی از مراحل پروتوکل TILs، غربالگری لنفوسیت های T شناسایی کننده تومور با استفاده از آنتی ژن های توموری است اما دکتر Rosenberg و همکارانشان نشان دادند که حذف این مرحله ی انتخاب لنفوسیت ها (به دلیل عدم تحریک لنفوسیت ها با آنتی ژن توموری) هم با تسریع مرحله آماده سازی لنفوسیت های TILs و هم با افزایش بقا و کارآمدی این لنفوسیت ها در بدن همراه است (زیرا لنفوسیت های کمتر تمایز یافته ای به افراد تزریق میشود و این لنفوسیت ها دیرتر به خستگی مبتلا میشوند).
3. محیط اطراف تومور بسیار محیط سرکوبگری برای سیستم ایمنی است و سلول های مهاری از جمله لنفوسیت های T تنظیمی (Tregs) و سلول های سرکوبگر مشتق از میلوئید (MDSC) در این محیط فراوان اند و با ترشح فاکتور هایی (IL-10 و TGF-β) باعث مهار لنفوسیت های TILs میشوند. این سلول های مهارکننده ی پاسخ های ایمنی با استفاده از شیمی درمانی و یا پرتودرمانی (قبل از تزریق لنفوسیت های TILs به بدن) حذف میشوند و لنفوسیت های TILs عملکرد خود را بهتر انجام میدهند.
4. خود TME یا محیط اطراف تومور در solid tumor ها به دلیل ماتریکس خارج سلولی منجسم، آنژیوژنز (رگ زایی) فراوان و ترشح کموکاین های دفع کننده لنفوسیت ها به عنوان یک سد قدرتمند در برابر ورود لنفوسیت های TILs به نزدیکی تومور عمل میکند. بنظر میرسد که دست کاری هایی به منظور تغییر سایتوکاین ها و کموکاین های محیط TME و افزایش بیان مولکول های مربوط به مهاجرت این لنفوسیت ها در حل این مشکل و افزایش کارایی لنفوسیت های TILs در از بین بردن تومور کمک کننده باشند.

Reference: https://doi.org/10.3390/cells10040808