ایمونوتراپی یا ایمنی درمانی یکی از جدید ترین روش های درمانی برای مقابله با بیماری هایی از جمله سرطان است که تفاوت های زیادی با درمان هایی نظیر پرتودرمانی و شیمی درمانی دارد و با تحریک و یا سرکوب سیستم ایمنی به حذف سلول های سرطانی کمک می کند. انواع روش های ایمونوتراپی عبارت اند از :

استفاده از آنتی بادی های مونوکلونال،

مهار کننده های نقاط وارسی،

سایتوکاین ها،

واکسن های سرطان

و انتقال لنفوسیت های T (T cell transfer therapy).

ایمونوتراپی با انتقال لنفوسیت های T که با نام های سلول درمانی (cell therapy) و همچنین درمان با سلول های اختصاصی (adoptive cell therapy = ACT) نیز شناخته میشود، خود به دو روش متفاوت استفاده از 1. سلول T کایمریک گیرنده آنتی ژن (Chimeric antigen receptor T cells = CAR-T cell ) و 2. لنفوسیت های T نفوذ کننده به تومور (TILS  cells = T Tumor-infiltrating) انجام می شود.

پروتوکل ایمونوتراپی به روش TILS به این صورت است که در ابتدا از تومور فرد بیمار نمونه گیری میشود (با  استفاده از جراحی و یا به روش بافت برداری یا بیوپسی) و به قطعات کوچک توموری تقسیم شده و در محیط آزمایشگاه با سایتوکاین IL-2 کشت داده میشوند تا لنفوسیت های T نفوذ کرده به بافت تومور نمونه گیری شده (TILs) جداسازی شده و تعدادشان گسترش یابد. در مرحله ی بعد این لنفوسیت ها باید از لحاظ قدرت واکنش پذیری با تومور غربالگری شوند. برای اینکار، لنفوسیت T مورد نظر را با قطعات تومور همزمان کشت میدهند  (co-culture) و به روش الایزا میزان IFN-γ محیط را اندازه گیری می کنند. سپس کلون های لنفوسیتی مورد نظر در حضور IL-2 و مونوکلونال آنتی بادی علیه CD3 به سرعت گسترش می یابند و زمانی که تعدادشان به حد مورد نیاز برای درمان رسید (بیش از10¹⁰ × 1 سلول)، این لنفوسیت ها را جمع آوری کرده و مجددا به فردی که تزریق میشود.

 

در مقابل، پروتکل استفاده از سلول T کایمریک گیرنده آنتی ژن (CAR-T) به این شکل است که خون محیطی فرد بیمار گرفته شده و لنفوسیت T این افراد را از خون محیطی جدا میکنند. سپس با دستکاری های ژنتیکی این لنفوسیت ها، بیان  گیرنده هایی را بر روی این سلول ها القا می کنند که قادر به شناسایی آنتی ژن های اختصاصی تومور مورد نظر باشد (برای مثال CAR-T شناسایی کننده CD19 برای مقابله با بدخیمی های لنفوسیت B). سپس این لنفوسیت ها را در محیط آزمایشگاه گسترش داده شده و بعد از دست یابی به تعداد مناسب از این سلول ها، آنهارا مجددا به بدن همان فرد تزریق می کنند تا با شناسایی تومور مورد نظر به صورت اختصاصی باعث لیز سلول های توموری شوند.

این رسپتور های سنتتیک به لنفوسیت های T این توانایی را می دهند که بدون نیاز به شناسایی مولکول های MHC فعال شوند و پاسخ های ضدتوموری را به راه بیندازند. رسپتور های سنتتیک از 4 بخش اصلی تشکیل شده اند که عبارت اند از:

1. دومین خارج سلولی شناسایی کننده آنتی ژن توموری
2. ناحیه ی لولا
3. دومین غشاگذر
4. یک یا چند دومین درون سلولی انتقال دهنده ی سیگنال.

دومین شناسایی کننده ی آنتی ژن از زنجیره متغیر سبک و سنگین آنتی بادی تشکیل شده است که به واسطه ی لینکر انعطاف پذیری به هم متصل هستند. میل اتصالی این دومین خارج سلولی باید به اندازه ای بالا باشد تا بتواند آنتی ژن های توموری را شناسایی کنند و سیگنال های فعالسازی را به لنفوسیت T انتقال دهند اما از طرفی این میل اتصالی  نباید به قدری بالا باشد که شناسایی آنتی ژن ها باعث القای مرگ در این سلول ها شود. ناحیه ی لولا به این لنفوسیت های T قدرت انعطاف پذیری را میدهد تا بر ممانعت فضایی غلبه کنند و به اپی توپ های هدف بیشتر دسترسی داشته باشند. پس انتخاب نوع و طول این لولا در کارآمدی مناسب سلول CAR-T درمبارزه با تومور اهمیت زیادی دارد. نقش اصلی دومین غشاگذر اتصال رسپتور CAR به غشا لنفوسیت T است. اما مطالعات نشان داده اند که در عملکرد این لنفوسیت ها نیز تاثیر گذار است. برای مثال استفاده از CD3ζ به عنوان دومین غشا گذر با فعالسازی سریع تر سلول های CAR-T همراه است و یا میزان بیان و پایداری رسپتور CAR با استفاده از دومین های غشاگذر CD8α و CD28 افزایش میابد. از مهم ترین بخش های رسپتور سنتتیک قسمت دومین درون سلولی است که وظیفه انتقال سیگنال به لنفوسیت CAR-T را برعهده دارد. نسل اول این لنفوسیت ها تنها حاوی CD3ζ به عنوان دومین درون سلولی بود که باعث کارآمدی محدود این لنفوسیت ها می شد. در نسل های بعدی این لنفوسیت ها دومین های کمک تحریکی دیگری مانند CD28 ، 4-1BB، ICOS و OX40 به CD3ζ اضافه شدند تا باعث افزایش قدرت این لنفوسیت ها در مبارزه با سلول های توموری شوند.

اما محدودیت ها و مشکلات استفاده از این روش های درمانی چیست؟ و چه راه حل هایی برای آنها اندیشیده شده است؟ برای آگاهی از این مسائل با قسمت های بعدی همراه باشد.

 

منابع:

https://doi.org/10.1038/s41408-021-00459-7

https://doi.org/10.3390/cells10040808