اشتباه نکنید؛ ایمنی ذاتی فراموش نمی کند!
خاطره ی ایمنی ذاتی
آیا سلول های میلوئیدی از جمله ماکروفاژها قابلیت خاطره شدن دارند؟
آیا همچنان اعتقاد بر این است که خاطره ایمونولوژیک یک ویژگی منحصر به فرد برای لمفوسیت های B و T است و اساسا سلول های میلوئیدی از این قاعده مستثنی هستند؟
منظور از Innate immune memory چیست؟
یکی از مهم ترین اصول اولیه و پایه علم ایمنی شناسی که در هر کتاب و کلاسی به عنوان الفبای علم ایمونولوژی بر آن تاکید شده است، این است که ویژگی مهمی به نام خاطره (Memory) مخصوص به لنفوسیت های B و T است، و سلول های میلوئیدی فاقد این ویژگی هستند.
شاید بتوان گفت در همه ی این سال ها در حق سلول های میلوئیدی در این زمینه کم لطفی بزرگی شده است. آیا واقعا یک ماکروفاژ به دنبال تغییر شرایط و مواجهه شدن با محرک های ایمونولوژیک و در برخورد مجدد با این عوامل هیچ گونه تغییر عملکردی از خود نشان نمی دهند؟
Innate immune memory مفهوم جدید در ایمنی شناسی می باشد که بر اساس آن متعاقب تحریک ایمنی پاسخ مجدد سلول های میلوئیدی دستخوش تغییرات می شود که شامل مهار یا تحریک بیش تر این پاسخ ها است. یک مطالعه جدید نشان می دهد میکروگلیاها که در واقع ماکروفاژهای با عمر طولانی ساکن در مغز هستند، متعاقب تحریک شدن توسط یک محرک ایمونولوژیکی دستخوش تغییرات اپی ژنتیک گسترده می شوند. این تغییرات اپی ژنتیکی ایجاد شده که در واقع ابلاغ برنامه های عملکردی جدید برای سلول است (مانند یک نرم افزار جدید با کدهای عملکردی جدیدی است که بر روی سخت افزار سلول قرار می گیرد) تا مدت ها (ماهها) پابرجا باقی می ماند و در نتیجه ایجاد این تغییرات پایدار در عملکرد سلول میکروگلیاها به عنوان مهمترین سلول ایمنی حاضر در مغز نقشی متفاوت را در نوروپاتولوژی انواعی از بیماری های سیستم عصبی مرکزی مانند آلزلیمر و MS ایفا می نمایند.
- Innate immunity
تحقیقات آزمایشگاهی
رفته رفته باید خود را برای تغییر این مفهوم بنیادی آماده نماییم. به عنوان مدلی برای Innate immune memory محققین از طریق پریتونئال LPS را در دوز کم برای طی چهار نوبت به موش تزریق کردند. طبق انتظار در نخستین تزریق افزایش سایتوکاین های محرک التهاب مانند TNF و IL6 و IL-1β مشاهده شد. اما به طرز جالبی تولید این سایتوکاین ها متعاقب تزریق های بعدی کاهش یافت! بر خلاف خون، در مغز این موش ها اتفاق دیگری افتاد. متعاقب تزریق های بعدی نه تنها تولید سایتوکاین های محرک التهاب کاهش پیدا نکرد، بلکه افزایش چشمگیری در تولید آن ها در مغز مشاهده شد! اما چرا؟
اصلی ترین توجیه ارائه شده توسط این محققین این نکته بود که تزریق نخست LPS احتمالا میکروگلیای مغز را به نحوی برای پاسخ مجدد به این محرک تقویت کرده اند و این چیزی نیست به جز مفهوم خاطره! آنها مشاهده کردند بعد از چهارمین تزریق LPS سایتوکاین های پیش التهابی به حالت پایه خود بازگشتند اما در عوض سایتوکاین IL10 همچنان در غلظتی بالا باقی ماند و این موضوع نمایان کننده ی نوعی دیگر از تغییر پاسخ این ماکروفاژها، متعاقب محرک چند نوبت می باشد که در آنجا خود را به صورت تولرانس ایمونولوژیک نمایان میکند.
اما این دو مشاهده چه تاثیری در پاتوفیزیولوژی بیماری های مغز دارند؟
برای رسیدن به این پاسخ محققین از موش APP (موش های با سن 6 ماه که پاتولوژی بیماری آلزایمر مانند پلاک های آمیلوئید بتا را در مغز خود دارند) استفاده کردند. بعد از یک بار تزریق LPS پلاک های موجود در مغز به شدت در مقایسه با موش های کنترل افزایش یافت. به بیان ساده، بیماری وخیم تر شد که این در نتیجه تحریک میکروگلیاها به تولید میزان بالاتری از سایتوکاین های پیش التهابی بوده است. اما بعد از چهارمین نوبت از تزریق LPS، پلاک ها در مغز به شدت کاهش یافتند و علائم بیماری به شدت بهبود یافت، که این موضوع تولرانس القا شده بیان شده را نشان می دهد. Innate immune memory توسط القای تغییرات اپی ژنتیک و تغییر در بیان ژن سلول های میلوئیدی رخ می دهد. و محققین با مقایسه موش های تریت شده با LPS در مقایسه با گروه کنترل به وضوح این تغییرت اپی ژنتیکی را در میکروگلیاها مشاهده نمودند. در مشاهده جالب توجهی، تغییرات اپی ژنتیکی در جهت تولید بیشتر سایتوکاین های پیش التهابی در میکروگلیای مغز موش های (APPمدل آلزایمر) در مقایسه با میکروگلیای موش های سالم اثبات شد که این موضوع نشان می دهد بیماری هایی نظیر آلزایمر هم اپی ژنتیک میکروگلیاها را تحت تاثیر قرار می دهند.
مطالعاتی از این نوع پرده از این حقیقت بر می دارد که سلول های میلوئیدی هم متعاقب شرایط و محرک های ایمونولوژیک بی تفاوت نیستند و برنامه ی عملکردی آن ها از طریق تغییرات اپی ژنتیکی به شکل اساسی تغییر میکند. همانطور که در ابتدا به آن اشاره شد، این ابتدای مسیر برای این گونه از تحقیقات محسوب می شود.
نکته: NK سل های آداپتیو یا NK سل های خاطره مثال محکم دیگری از innate immune memory محسوب می شود.
Nature Reviews Immunologyvolume 18, pages358–359 (2018) ⏲Published: 30 April 2018
ایمونولوژی تودی؛ بزرگترین جامعه ایمونولوژی کشور
دیدگاهتان را بنویسید