به گزارش ایمونولوژی تودی، صد و دهمین جایزی نوبل پزشکی در اکتبر 2019 میلادی مشترکا به دانشمندانی از کشورهای آمریکا و بریتانیا رسید. این سه دانشمند به دلیل پژوهاش های ارزشمند خود در طی سالیان متمادی بر روی درک بیشتر رفتار سلول ها در غلظت های مختلف اکسیژن و نحوه ی تنظیم فعالیت آن ها در شرایط هایپوکسی یا هیپوکسی موفق به بردن نوبل پزشکی 2019 شدند.

داستان نوبل پزشکی 2019 چه بود؟

حيوانات براي تبديل مواد غذايي به انرژي مفيد به مواد غذايي نياز دارند. اهميت اساسي اكسيژن براي قرن ها درك شده است، اما چگونگي سازگاري سلول ها با تغييرات در سطح اكسيژن از مدت ها قبل ناشناخته است.

ویلیام جی کالین، سر پیتر جی راتکلیف و گرگ ال سيمنزا کشف کردند که چگونه سلول ها اکسیژن را حس مي كنند و می توانند با تغییرات سطح اکسیژن سازگار شوند. آنها ماشین آلات مولکولی را شناسایی کردند که فعالیت ژن ها را در پاسخ به سطوح مختلف اکسیژن تنظیم می کند.

اکتشافات اصلی توسط برندگان جایزه نوبل امسال سازوکار یکی از اساسی ترین فرایندهای سازگاری زندگی را نشان داد. آنها پایه و اساس درک ما از چگونگی تاثیر اکسیژن بر متابولیسم سلولی و عملکرد فیزیولوژیکی را ایجاد کردند. اکتشافات آنها همچنین راه را برای نوید استراتژی های جدید برای مبارزه با کم خونی ، سرطان و بسیاری از بیماری های دیگر هموار کرده است.

اكسيژن در مركز توجه!

اکسیژن با فرمول O2 تقریباً یک پنجم جو زمین را تشکیل می دهد. اکسیژن برای حیات حیوانات ضروری است: این ماده توسط میتوکندری موجود در سلولهای حیوانی موجود در بدن برای تبدیل مواد غذایی به انرژی مفید استفاده می شود.. اتو واربورگ، دریافت کننده جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی در سال 1931، فاش کرد که این تبدیل یک فرایند آنزیمی است.

در طی تکامل، مکانیسم هایی برای اطمینان از تأمین کافی اکسیژن به بافت ها و سلول ها ایجاد شده است. ساختار شريان کاروتید، مجاور عروق بزرگ خونی در هر دو طرف گردن، دارای سلولهای تخصصی است که میزان اکسیژن خون را حس می کنند. جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی در سال 1938 به کورنیل هیمانز اکتشافاتی اعطا شد که نشان می دهد چگونه سنجش اکسیژن خون از طریق ساختار شريان کاروتید با برقراری ارتباط مستقیم با مغز، میزان تنفس ما را کنترل می کند.

HIF وارد صحنه مي شود!

علاوه بر سازگاری سریع کنترل شده توسط ساختار  شريان کاروتید با سطح اکسیژن کم (هیپوکسی)، سازگاری های فیزیولوژیکی اساسی دیگری نیز وجود دارد. یک پاسخ فیزیولوژیکی کلیدی به هیپوکسی افزایش سطح هورمون اریتروپویتین (EPO) است که منجر به افزایش تولید گلبول های قرمز (اریتروپوئزیس) می شود. اهمیت کنترل هورمونی اریتروپوئزیس در ابتدای قرن بیستم مشخص بود، اما اینکه چگونه این فرآیند توسط O2 کنترل می شود، يك راز باقی مانده است.

گرگ سيمنزا ژن EPO و چگونگي تنظيم آن با سطوح مختلف اكسيژن را مطالعه كرد. با استفاده از موش های اصلاح شده ژن، بخش های اختصاصی DNA واقع در کنار ژن EPO نشان داده شد که واسطه پاسخ به هیپوکسی هستند. سر پیتر راتکلیف همچنین تنظیم مقادیر وابسته به O2 ژن EPO را مورد مطالعه قرار داد و هر دو گروه تحقیقاتی دریافتند که مکانیسم سنجش اکسیژن تقریباً در تمام بافت ها وجود دارد، نه تنها در سلولهای کلیوی که معمولاً EPO تولید می كنند. این یافته های مهم نشان می دهد که اين مکانیسم در بسیاری از انواع سلول های مختلف مكانيسم کلی و عملکردی است.

سيمنزا آرزو داشت اجزای سلولی را که واسطه این پاسخ هستند شناسایی کند. در كشت سلولهای کبدی او یک مجموعه پروتئینی را کشف کرد که به روش وابسته به اکسیژن به قسمت DNA شناسایی شده متصل می شود. وی این مجموعه را عامل القایی هیپوکسی (HIF) نامید. تلاش های گسترده ای برای تصفیه مجموعه HIF آغاز شد و در سال 1995 ، سيمنزا توانست برخی از یافته های کلیدی خود از جمله شناسایی ژن های رمزگذاری شده HIF را منتشر کند. مشخص شد كه HIF از دو پروتئين متصل كننده به DNA، به اصطلاح فاكتورهاي رونوشتي تشكيل شده است كه اكنون به نام هاي HIF-1α و ARNT شناخته مي شوند. اکنون محققان می توانند حل پازل را شروع کنند و به آنها این امکان داده شود که بدانند کدام مؤلفه های اضافی درگیر شده اند و ماشین آلات چگونه کار می کنند.

VHL، یک شریک غیرمنتظره!

هنگامی که سطوح اکسیژن در سلول بالاست، بیان HIF-1α در سلول پایین است. اما هنگامی که سطح اکسیژن سلولی کاهش می یابد، مقادیر HIF-1α در سلول افزایش چشمگیری می یابد و ژن های EPO و سایر ژن های مرتبط را تنظیم می کنند. اما برخی مطالعات نشان دادند HIF-1α که در شرایط نرمال به سرعت تجزیه می شوند، در شرایط کمبود اکسیژن (هایپوکسی) توسط فرآیندهایی محافظت شده و از تجزیه شدن آن ها جلوگیری می شود. در شرایط نرمال سلولی که اکسیژن در دسترس است، کمپلکس پروتئازم سلول ها، HIF-1α را تجزیه می کنند. در چنین شرایطی پپتیدی به نام یوبیکویتین (ubiquitin) به HIF-1α متصل می شود و آن را برای تجزیه شدن نشان دار می کند. اما سوال اساسی که به آن پاسخ داده نشده بود این بود که یوبیکویتین چگونه به HIF-1α آن هم در مسیری وابسته به اکسیژن متصل می شود؟

پاسخ یک مسیر غیر منتظره بود! تقریبا در همان زمان که، Semenza و Ratcliffe مشغول جست و جو در نحوه ی تنظیم ژن های EPO بودند، محقق سرطان، William Kalein سرگرم تحقیق بر روی سندرم توارثی Von Hipple-Lindau’d disease (VHL) بود. این بیماری ژنتیکی منجر به افزایش قابل توجه ریسک برخی سرطان ها در خانواده های دارای این جهش ژنتیکی می شود. Kalein متوجه شد که ژن VHL پروتئینی را کد می کند که از شروع سرطان جلوگیری می کند. Kalein همچنین نشان داد که در سلول های سرطانی که فاقد ژن VHL هستند، ژن های هایپوکسی به طرز غیرمنتظره ای بیان غیر طبیعی دارند، و هنگامی که این ژن مجددا در سلول های سرطانی فعال بشود، فعالیت ژن های هایپوکسی به حالت طبیعی باز می گردد. سرنخی مهم که حاکی از نقش مهم ژن VHL در کنترل پاسخ به شرایط هایپوکسی بود. سرنخ های بیشتر در مطالعات بعدی بدست آمد که نشان داد VHL بخشی از مجموعه ای است که پروتئین ها را برای یوبیکویتین و در جهت تجزیه شدن نشان دار می کند.

گروه تحقیقاتی Ratcliffe سپس به کشف مهمی رسید: آن متوجه شدند که VHL به طور فیزیکی با HIF-1α در در تماس است و برای تجزیه شدن HIF-1α در شرایط اکسیژن نرمال نیاز است. این مشاهدات VHL را به HIF-1α مرتبط ساخت.

اکسیژن، تعادل را تغییر می‌دهد

بسیاری از قطعات پازل تکمیل شده است ولی هنوز اینکه چطور سطح اکسیژن ارتباط بین VHL و HIF-1α را تنظیم می‌کند، جای سوال است. تحقیق بر روی سهم اختصاصی پروتئین HIF-α که به پروتئین دخیل در تخریب وابسته به VHL نیز شناخته می‌شود، متمرکز بود. هر دو دانشمند (Kaelin و Ratcliffe) شک کردند که حسگر اکسیژن جایی در دومین پروتئین می‌باشد. در سال 2001، در مقالاتی که همزمان به چاپ رسیده است، این دو دانشمند نشان دادند که تحت شرایطی که سطح اکسیژن طبیعی است، گروه‌های هیدروکسیل، به دو قسمت اختصاصی در HIF-1α اضافه می‌شوند (شکل 1). این مدیفیکاسیون پروتیئنی که به هیدروکسیلاسیون پرولیل معروف است، به VHL اجازه می‌دهد که HIF-1α را شناسایی و به آن متصل شود. بنابراین توضیح می‌دهد که چگونه سطح اکسیژن طبیعی می‌تواند با کمک آنزیم‌های حساس به اکسیژن ( پرولیل هیدروکسیلاز) تخریب سریع HIF-1α را کنترل نماید. تحقیقات دیگری از Ratcliffe و همکارانش منجر به شناسایی پرولیل هیدروکسیلاز مسئول گردید. نشان داده شده است که عملکرد ژن فعال کننده HIF-1α توسط هیدروکسیلاسیون وابسته به اکسیژن تنظیم می‌گردد. برندگان نوبل سال 2019 فرآیند حس اکسیژن را آموزش داده‌اند و نشان داده‌اند که این سیستم چگونه فعالیت می‌کند. 

اکسیژن باعث شکل گیری حالات فیزیولوژی و پاتولوژی می‌شود.

باتوجه به تحقیقات برجسته برندگان نوبل پزشکی، ما امروزه می‌دانیم که سطوح متفاوت اکسیژن، چگونه فرآیند‌های فیزولوژیکی را تنظیم می‌کند. دریافت اکسیژن به سلول‌ها این امکان را می‌دهد که فرایند متابولیسمی خود را بر اساس سطح اکسیژنی پایین تنظیم نمایند، برای مثال، ماهیچه‌ها در زمان ورزش‌های شدید. مثالی دیگر از فرآیندهای اکتسابی که توسط حس اکسیژن تنظیم می‌گردد، می‌توان به شکل‌گیری عروق خونی جدید و تولید گلبول‌های قرمز اشاره کرد. سیستم ایمنی ما و بسیاری از عملکرد‌های فیزیولوژیک ما با سیستم حس اکسیژن تنظیم می‌گردند. نشان داده شده است که مکانیسم حس اکسیژن طی رشد جنین برای کنترل شکل‌گیری صحیح عروق خونی و تشکیل جفت ضروری است.

حس‌کردن اکسیژن نقش بسیار مهمی در بسیاری از بیماری‌ها دارد (شکل 2). برای مثال، بیماران مزمن کلیوی، عموما بدلیل کاهش بیان EPO، از آنمی شدیدی رنج می‌برند. EPO توسط سلول‌های کلیوی ساخته می‌شود و برای کنترل تولید گلبول‌های قرمز ضروری می‌باشد. بعلاوه، سیستم‌های مرتبط با اکسیژن نقش بسیار مهمی در سرطان ایفا می‌کنند. در تومورها، از این سیستم وابسته به اکسیژن برای تحریک رگ‌زایی و تغییر متابولیسم مناسب برای رشد سلول‌های سرطانی استفاده می‌گردد. هم اکنون، تلاش‌های وسیعی در آزمایشگاه‌های دانشگاهی و شرکت‌های داروسازی صورت می‌گیرد تا با فعال کردن و یا مهار کردن این سیستم وابسته به اکسیژن در ایجاد بیماری‌ها تداخل ایجاد کنند.

 

ایمونولوژی تودی؛ بزرگترین جامعه ایمونولوژی کشور